Pembrolizumab e ADG106 nei tumori solidi avanzati e nel carcinoma mammario triplo negativo (ComPACT)

Criterio di inclusione:

• 21 anni e oltre
• Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane.
• Si è ripreso da tossicità acute dovute a precedenti terapie antitumorali.
• Ha una lesione tumorale che può essere sottoposta a biopsia in modo sicuro e che è disposto a sottoporsi a biopsia tumorale al basale prima di iniziare il trattamento in studio

• Fase Ib

  • Pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente che presentano evidenza radiologica di malattia progressiva all'ingresso nello studio
  • Non esiste un limite massimo al numero di trattamenti precedenti, a condizione che tutti i criteri di inclusione/esclusione siano soddisfatti.
  • È consentito un precedente trattamento con immunoterapia.

• Fase II

  • Pazienti con TNBC confermato istologicamente o citologicamente, definito dall'espressione dei recettori degli estrogeni (ER) e del progesterone (PR) <1% e punteggio HER2 IHC di 0 o 1+ o punteggio HER2 IHC di 2+ ma HER2 FISH negativo.
  • - Ricevuto almeno 1 linea ma non più di 2 linee precedenti di terapia sistemica nel setting metastatico, inclusa la chemioterapia o la terapia mirata (ad esempio, inibitori di PARP).
  • Tumore CPS≥1 determinato dal test DAKO 22C3 valutato dal laboratorio locale o centrale.
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 come determinato dalla revisione radiologica locale. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo e funzionalità degli organi entro 2 settimane dal trattamento in studio.

  • Adeguata funzione ematologica definita come:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) - 1,5 x 109/L
    • Piastrine - 100 x 109/L
    • Emoglobina - 9 x 109/L

  • Adeguata funzionalità epatica definita come:

    • Bilirubina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN)
    • ALT o AST ≤ 2,5 volte ULN (o ≤5 volte ULN con presenza di metastasi epatiche)

  • Adeguata funzionalità renale definita come:

    - Clearance della creatinina calcolata di ≥ 60 ml/min, calcolata utilizzando la formula di Cockroft e Gault: (140-Età) x Massa (kg)/(72 x creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina.

  • Adeguata funzione della coagulazione definita da:

    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, per la quale sarà accettabile purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
• Le pazienti con potenziale riproduttivo devono utilizzare un metodo contraccettivo approvato come dettagliato nell'appendice A del protocollo durante il periodo e per almeno 120 giorni (corrispondenti a 5 emivite terminali per la terapia con pembrolizumab) più 30 giorni (corrispondenti a un ciclo mestruale) per femmine, e per almeno 120 giorni più 90 giorni (corrispondenti a un ciclo di spermatogenesi) per i pazienti maschi. Inoltre, le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento nello studio.
• Avere firmato il consenso informato in conformità con le linee guida istituzionali locali e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e le procedure relative allo studio.

Criteri di esclusione:

• I pazienti saranno esclusi dallo studio per uno dei seguenti motivi:

  • Trattamento negli ultimi 30 giorni con qualsiasi farmaco sperimentale. I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. I partecipanti con eventi avversi correlati al sistema endocrino di grado ≤ 2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale possono essere ammissibili.
  • Precedente trattamento con inibitore del checkpoint immunitario nella fase II; i precedenti inibitori del checkpoint immunitario sono consentiti per la fase Ib
  • Somministrazione concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale, inclusa la chemioterapia citotossica, la terapia ormonale e l'immunoterapia
  • Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio
  • - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi per eventi avversi correlati alla radioterapia e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per radiazioni palliative di durata ≤2 settimane in un sito diverso dal SNC.
  • Infezione attiva che richiede una terapia sistemica e che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia.
  • Gravi disturbi concomitanti che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o compromettere la capacità del paziente di completare lo studio, a discrezione dello sperimentatore.
  • Ha grave ipersensibilità (≥grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
  • Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
  • Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'arruolamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e gli steroidi surrenalici sostitutivi >10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
  • - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
  • Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
  • Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).

  • Epatite B attiva (definita come carica virale ≥1000 copie/ml) o HCV (virus dell'epatite C) [HCV RNA positivo])

    • I pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg) sono idonei. Possono essere arruolati pazienti che sono noti portatori di HBV in terapia antivirale con una carica virale <1000 copie. L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima dell'arruolamento.
    • I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
  • È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
  • Secondo tumore maligno primario clinicamente rilevabile al momento dell'esame per l'arruolamento nello studio. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. Carcinoma mammario o cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
  • Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
  • Storia di disturbi neurologici o mentali significativi, comprese convulsioni o demenza.
  • Storia di tessuto allogenico o trapianto di organi solidi.
  • Incapace di rispettare le procedure di studio.