Sintilimab w połączeniu z regorafenibem i HAIC u pacjentów z przerzutami do wątroby jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Podpisz pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z próbą
• ≥ 18 lat
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjny rak jelita grubego z przerzutami do wątroby (AJCC 8 IV)
• Nietolerancja na leczenie drugiego rzutu lub progresja choroby w trakcie lub po leczeniu drugiego rzutu (RECIST V1.1)
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna radiologicznie, zgodnie z kryteriami RECIST V1.1

• Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu lub stabilnymi objawami po leczeniu miejscowym mogli zostać włączeni, jeśli spełniali następujące kryteria:

  • Mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym
  • Brak objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego lub objawy nie nasiliły się przez co najmniej 2 tygodnie
  • Leczenie glikokortykosteroidami nie było wymagane lub leczenie glikokortykosteroidami przerwano w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku
• Paliatywna radioterapia (w tym radioterapia czaszkowo-mózgowa w przypadku objawowych przerzutów do mózgu) była dozwolona, ​​pod warunkiem, że radioterapia zakończyła się co najmniej tydzień przed włączeniem do badania i że toksyczność związana z radioterapią powróciła do stopnia 1. lub niższego (CTCAE 5.0, z wyjątkiem łysienia).
• Punktacja ECOG PS 0-1
• Oczekiwany czas przeżycia wynosił >3 miesiące

• Wystarczające funkcje narządów, badani muszą spełniać następujące wskaźniki laboratoryjne:

  • ANC ≥1,5×10^9/L bez stosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni
  • Płytki krwi ≥90×10^9/ bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni
  • Hemoglobina >9g/dl bez transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni
  • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN); Lub bilirubina całkowita > GGN, ale bilirubina bezpośrednia ≤ GGN
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN (ALT lub AST ≤5×GGN dozwolone u pacjentów z przerzutami do wątroby)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN i wskaźnik klirensu kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min
  • Dobra funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN
  • Prawidłowa czynność tarczycy, zdefiniowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w granicach normy. Jeśli wyjściowe TSH było poza normalnym zakresem, osoby z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 w normalnym zakresie również mogły zostać włączone
  • Zymogram mięśnia sercowego mieści się w normie (jeżeli badacz kompleksowo stwierdzi, że prosta nieprawidłowość laboratoryjna nie ma znaczenia klinicznego, również może zostać wpisana)
• Negatywny test ciążowy i stosowanie antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie regorafenibem
• Wcześniejsze leczenie lekami anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub innymi lekami, które stymulują lub synergistycznie hamują receptory limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137)
• Objawowe lub duże ryzyko niedrożności, krwawienia, perforacji, zapalenia płuc (w tym niezakaźnego zapalenia płuc po wcześniejszej terapii hormonalnej i zapalenia płuc u pacjentów otrzymujących leczenie)
• Nowotwór złośliwy inny niż rak jelita grubego rozpoznany w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki (z wyłączeniem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ po radykalnej resekcji)
• obecnie uczestniczy w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymał inny badany lek lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką
• Ogólnoustrojowa terapia ogólnoustrojowa z użyciem zastrzeżonych leków chińskich lub środków immunomodulujących (w tym tymozyny, interferonu i interleukiny, z wyjątkiem stosowania miejscowego w celu opanowania wysięku opłucnowego) ze wskazaniami przeciwnowotworowymi została podana w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego wystąpiła w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki. Terapie alternatywne (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy stosowane w niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie są uważane za terapię ogólnoustrojową
• Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidami (z wyjątkiem donosowych, wziewnych lub innych miejscowych glikokortykosteroidów) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką; Fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów (≤10 mg/dobę lub odpowiednik prednizonu) są dozwolone
• Transfuzja krwi w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką
• Klinicznie niekontrolowany wysięk opłucnowy/wysięk w jamie brzusznej
• Znany allogeniczny przeszczep narządu (z wyłączeniem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych
• Znana alergia na substancję czynną lub substancję pomocniczą badanego leku
• Niepełny powrót do zdrowia po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją (≤ stopień 1 lub wartość wyjściowa, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia) przed rozpoczęciem leczenia
• HIV 1/2 pozytywne przeciwciała

• Nieleczone aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, pacjenci, którzy spełnili następujące kryteria, również mogli zostać włączeni:

  • miano wirusa HBV <1000 kopii/ml (200 j.m./ml) przed podaniem pierwszej dawki, uczestnicy powinni otrzymać terapię anty-HBV, aby uniknąć reaktywacji wirusa w trakcie badania
  • Osoby z anty-HBC (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i wiremią HBV (-) nie wymagały profilaktycznego leczenia anty-HBV, ale wymagały ścisłego monitorowania reaktywacji wirusa
• Aktywnie zakażony HCV
• Otrzymano żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką, szczepionki z inaktywowanym wirusem do stosowania we wstrzyknięciach przeciwko grypie sezonowej są dozwolone do 30 dni przed pierwszą dawką, żywe atenuowane szczepionki przeciw grypie podawane donosowo są niedozwolone
• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
• Z jakąkolwiek ciężką lub niekontrolowaną chorobą ogólnoustrojową
• Inne warunki, według oceny badacza, osoby nie nadają się do udziału w tym badaniu