Badanie mesylanu purinostatu do wstrzykiwań w leczeniu rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety, dowolnej rasy, 18 lat i starsi
• 2. Patologię biopsji tkankowej rozpoznano jako nawrotowy oporny na leczenie rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) (w tym DLBCL transformowany z chłoniaka pierwotnego i indolentnego, u pacjentów z nawrotem trwającym ponad rok należy wykonać drugą biopsję w celu potwierdzenia rozpoznania patologicznego), szczegółowe definicje: wcześniej otrzymane ≤ 5 linii adekwatnej ogólnoustrojowej terapii anty DLBCL; Nawrót, w tym: 1) choroba, która nawróciła ≥ 6 miesięcy po zakończeniu 2. linii; 2) nawrót w ciągu 3 miesięcy po leczeniu drugiego rzutu, po którym nastąpił przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych. Oporne obejmujące: 1) Terapię pierwszego rzutu do opornej i idiopatycznej (nieskuteczne leczenie lub nawrót w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia); 2) nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia drugiego rzutu, brak remisji choroby (PR) po 2 lub więcej cyklach leczenia drugiego rzutu lub PD w trakcie leczenia drugiego rzutu, może zostać zaakceptowany jako pacjenci oporni na leczenie. Wcześniej leczone opornością anty-CD20 (o ile nie ma przeciwwskazań) i chemioterapią zawierającą antracykliny (o ile nie ma przeciwwskazań ze względu na antracyklinę); Monoterapia mAb anty-cd20 w celu konsolidacji lub indukcji nie liczy się jako odrębna linia leczenia; Dozwolony jest wcześniejszy przeszczep komórek macierzystych; Sam autologiczny przeszczep komórek macierzystych nie liczy się jako terapia pierwszego rzutu; Indukcja, konsolidacja, pobieranie komórek macierzystych, protokoły wstępnego leczenia oraz przeszczep ± leczenie podtrzymujące należą do jednej linii leczenia;
• Uczestnicy muszą mieć mierzalne zmiany chorobowe. Kryteria mierzalnych zmian chorobowych: zmierz węzeł chłonny zmiany węzła chłonnego > 15 mm i węzeł chłonny zmiany chorobowej > 10 mm poza połączeniem za pomocą CT wzmocnienia, MRI i PET-CT; Być w stanie zaakceptować możliwość cytologii aspiracyjnej szpiku kostnego i (lub) biopsji przy ocenie skuteczności.
• Radioterapię całego ciała należy zakończyć na ponad 4 tygodnie przed tym badaniem; Ostatnia radioterapia miejscowa lub radioterapia przerzutów do kości musi zostać zakończona na ponad 2 tygodnie przed tym badaniem; W tym badaniu nie podawano promieniowania w ciągu 8 tygodni od pierwszej dawki; Ostatnia wcześniejsza chemioterapia lub zatwierdzona terapia celowana muszą być zakończone wcześniej niż 3 tygodnie przed tym badaniem; Bioterapia, immunoterapia i inne terapie muszą zostać zakończone na więcej niż 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki w ramach badania;
• ECOG≤2;
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni;
• Wyniki rutynowych badań krwi spełniały następujące kryteria: a) Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0×109/L; b) hemoglobina (HGB) ≥80 g/l; c) liczba płytek krwi (PLT) ≥75×109/l oraz bez infuzji płytek krwi i zawiesiny krwinek czerwonych w ciągu 2 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe; PS: Jeśli badacz uważa, że ​​wynik badania pacjenta poniżej dolnej granicy protokołu był spowodowany naciekiem chłoniaka do szpiku kostnego, tego pacjenta można zaakceptować lub nie po omówieniu ze sponsorem i dyrektorem medycznym CRO.
• Wyniki badań czynności wątroby i nerek spełniały następujące kryteria: a) bilirubina całkowita (TBiL) ≤ 1,5 × górna wartość normalna (GGN); b) Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN; c) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN; PS: TBiL ≤ 5 × GGN jest akceptowalny dla pacjentów z zespołem Gilberta; Wartości AST, ALT i ALP ≤ 5 × GGN są dopuszczalne u pacjentów z chłoniakiem wątroby.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%;
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Dotyczy to okresu między podpisaniem formularza świadomej zgody a 12 miesiącami po podaniu ostatniej dawki mesylanu purinostatu do wstrzykiwań. Test ciążowy w ciągu 7 dni musi być ujemny dla WOCBP (w tym kobiety przed menopauzą i kobiety w ciągu 1 roku po menopauzie).
• Zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody. Umiejętność komunikowania się z badaczami, przestrzegania planu wizyt w badaniu, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych

Kryteria wyłączenia:

• Znana ciężka alergia na badany lek lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych;
• Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub naciek chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego; Duża masa (guz ma najdłuższą średnicę > 75 mm);
• przewlekła transformacja chłoniaka (taka jak zespół Richtera, białaczka przedlimfocytowa itp.);
• Obecność innych aktywnych nowotworów złośliwych wymagających leczenia, które mogą zakłócać to badanie;
• Historia przeszczepu narządu miąższowego lub allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych;
• Koagulopatia, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,5×GGN lub czas protrombinowy (PT) >1,5×GGN lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) >1,5×GGN lub czas trombinowy (TT) >1,5×GGN lub fibrynogen (FIB) < 1 g/l;
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u pacjentów, którzy nie są Wyjątki: a) Zakażenie HBV: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub przeciwciało rdzeniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HbcAb) Pacjenci z DNA HBV ≤1×103 kopii/ml przyjętoGrupa, po włączeniu do badania wymagana była terapia przeciwwirusowa, aw każdym cyklu badano miano DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. B). Do badania włączono pacjentów z seropozytywnością w kierunku HCV, ale z ujemnym wynikiem testu HCV RNA. Dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-AB) lub przeciwciała przeciwko krętkowi blademu (TP-AB);
• Spełnienie któregokolwiek z poniższych kryteriów funkcji serca: a) różne istotne klinicznie zaburzenia rytmu lub przewodzenia. Często wymagana jest interwencja kliniczna; B) Średni skorygowany odstęp QT (QTcf) uzyskany z trzech badań elektrokardiogramu (EKG) wynosił >450 ms (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety) (QTcf >450 ms (mężczyźni) tylko w pierwszym EKG lub >470 ms (kobiety) ), test należy powtórzyć i trzykrotnie pobrać średnią wartość poprawki, C) Występowanie zespołu wydłużonego QT w wywiadzie lub dowody. Wywiad rodzinny zespołu długiego QT; Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu lub obecne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. Lek na arytmię lub urządzenie do defibrylacji wszczepione do organizmu w celu leczenia arytmii komorowych; D) Wszystkie rodzaje mają implikacje kliniczne. Choroby sercowo-naczyniowe, w tym ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna i ruch wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. operacja pomostowania tętna, kardiomiopatia, stopień 3 lub wyższy w New York College of Cardiology (NYHA), zastoinowa niewydolność serca, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%;
• W połączeniu z innymi chorobami ogólnoustrojowymi: a) cukrzyca ze słabą kontrolą glikemii; B) ciężka choroba płuc (stopień III-IV CTCAE V5.0); C) Historia choroby psychicznej lub psychozy w ocenie badacza lub psychologa Historia choroby lub zaburzeń nastroju w rodzinie, w tym historia medyczna epizodów depresyjnych, choroby afektywnej dwubiegunowej (I lub II), zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego Choroba, schizofrenia, historia samobójstw próby lub myśli samobójcze lub myśli o zabójstwie (natychmiastowe wyrządzenie krzywdy innym), poziom lęku 3 lub wyższy;
• Leczenie przed badaniem: a). Immunoterapię limfocytami T receptora chimerycznego antygenu przeprowadzono w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (terapia CAR-T); B) Otrzymał inhibitor PI3K, inhibitor mTOR i inne HDAC przed włączeniem inhibitorów (z wyjątkiem cedarbenaminy) i innych leków ukierunkowanych na małe cząsteczki; C) Chirurgia autologiczna została przeprowadzona w ciągu 3 miesięcy przed przyjęciem do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych; D) Otrzymali radioterapię w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem, która wpłynęła na ocenę skuteczności tego badania, lub radioterapię miejscową wpływającą na czynność szpiku kostnego uczestników; E) Otrzymał chemioterapię mielosupresyjną w ciągu 3 tygodni przed włączeniem lub terapią biologiczną lub celowaną; F) przeszedł poważną operację inną niż biopsja guza lub operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, skutki uboczne nie ustabilizowały się; G) Otrzymał jakąkolwiek terapię czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii krwiotwórczych w ciągu 2 tygodni przed włączeniem (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów G-CSF, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów GM-CSF), rekombinowaną IL-11 lub trombopoetynę lub agonistów TPO-R. Uwaga: Pacjenci, którzy rozpoczęli EPO lub daypotin w ciągu 2 tygodni przed rejestracją, kwalifikowali się do rejestracji; H) Otrzymywał prednizon >10 mg dziennie w ciągu 7 dni przed włączeniem (lub inne porównywalne dawki glikokortykosteroidów, patrz Załącznik 2). uwaga: w przypadku stosowania w leczeniu pacjentów innych niż chłoniak badano inne schorzenia, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, polimialgia reumatyczna, niewydolność kory nadnerczy lub astma. Pacjenci mogą otrzymywać stabilną dawkę prednizonu (lub inną porównywalną dawkę glukokortykoidu) w maksymalnej dawce 10 mg hormonu na dobę);
• Trwała reakcja toksyczna stopnia 2. lub wyższego (CTCAE) po poprzednim leczeniu (chemioterapia, bioterapia lub terapia celowana), kryteria v5.0), nie powróciła do poziomu ≤ stopnia 1. w momencie włączenia (z wyjątkiem wypadania włosów);
• występuje aktywne zakażenie kliniczne stopnia 2. lub wyższego (kryteria CTCAE V5.0), które wymaga zakażenia ogólnoustrojowego (w jamie ustnej lub w jamie ustnej) dożylnie) w celu zastosowania leczenia przeciwinfekcyjnego;
• W ciągu 7 dni przed włączeniem do badania pacjenci otrzymali następujące leczenie: leki znane jako silne inhibitory induktorów CYP3A4, leki, o których wiadomo, że znacząco wydłużają odstęp QT (umożliwiając terapię skojarzoną ze słabymi inhibitorami CYP3A4) Terapia; patrz Załącznik 3, aby zapoznać się z listą powszechnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4);
• Uczestniczył w innych interwencyjnych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed włączeniem;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Osoby uzależnione od alkoholu lub narkotyków;
• Warunki, które badacz ustali, mogą zagrozić bezpieczeństwu lub zgodności podmiotu;
• Osoby uznane przez Badacza za nieodpowiednie do badania;