Injekciós purinostat-mezilát vizsgálata a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Férfiak vagy nőstények, bármilyen fajból, 18 éves és idősebbek
• 2. A szövetbiopszia patológiáját relapszusos, refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómaként (DLBCL) diagnosztizálták (beleértve a primer és indolens limfómából transzformált DLBCL-t, az egy évnél hosszabb kiújulású betegeknél a kóros diagnózis megerősítésére egy második biopszián kell átesni), a konkrét meghatározások: Korábban ≤ 5 sor megfelelő szisztémás anti-DLBCL terápiában részesült; Kiújult, ideértve: 1) a betegség, amely a 2. vonal befejezése után ≥ 6 hónappal kiújult; 2) a második vonalbeli terápia utáni 3 hónapon belüli kiújulás, amelyet hematopoietikus őssejt-transzplantáció követ. Refrakter, beleértve: 1) A refrakter és idiopátiás betegek első vonalbeli terápiája (nem hatékony kezelés vagy kiújulás a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül); 2) a második vonalbeli kezelés befejezését követő 6 hónapon belüli kiújulás, 2 vagy több második vonalbeli kezelési ciklus után nem sikerült elérni a betegség remisszióját (PR), vagy PD a 2 vonalbeli kezelés befejezése után, elfogadható, mint refrakter betegek. Korábban anti-CD20 lemezrezisztenciával (hacsak nem ellenjavallt) és antraciklineket tartalmazó kemoterápiával kezelték (kivéve, ha az antraciklin miatt ellenjavallt); Az anti-cd20 mab monoterápia konszolidációra vagy indukcióra nem számít külön kezelési vonalnak; Előzetes őssejt-transzplantáció megengedett! Az autológ őssejt-transzplantáció önmagában nem számít első vonalbeli terápiának; Az indukció, a konszolidáció, az őssejtgyűjtés, az előkezelési protokollok és a transzplantáció + fenntartó kezelés egy kezelési vonalhoz tartozik；
• A résztvevőknek mérhető elváltozásokkal kell rendelkezniük. A mérhető elváltozások kritériumai: mérjük meg a nyirokcsomó-lézió > 15 mm-es nyirokcsomóját és a 10 mm-nél nagyobb nyirokcsomó-elváltozások nyirokcsomóját CT, MRI és PET-CT segítségével; Legyen képes elfogadni a csontvelő-aspirációs citológia és (vagy) biopszia lehetőségét a hatékonyság értékelésénél.
• A teljes test sugárkezelését több mint 4 héttel a vizsgálat előtt be kell fejezni. A legutóbbi helyi sugárkezelést vagy a csontmetasztázisok sugárkezelését több mint 2 héttel a vizsgálat előtt be kell fejezni; Ebben a vizsgálatban az első dózist megelőző 8 hétben nem alkalmaztak sugárzást; A legutóbbi korábbi kemoterápiát vagy jóváhagyott célzott terápiát több mint 3 héttel a vizsgálat előtt be kell fejezni; A bioterápiát, immunterápiát és egyéb kezeléseket több mint 4 héttel a vizsgálat első adagja előtt be kell fejezni;
• ECOG≤2;
• Várható élettartam több mint 12 hét;
• A rutin vérvétel eredménye a következő kritériumoknak felelt meg: a) A neutrofilszám abszolút értéke ≥1,0×109/L; b) hemoglobin (HGB) ≥80 g/l；c) Thrombocytaszám (PLT) ≥75×109/l, és vérlemezkék és vörösvérsejt-szuszpenzió infúzió nélkül a szűrést megelőző 2 héten belül; PS: Ha a vizsgáló úgy véli, hogy a beteg vizsgálati értéke a protokoll alsó határa alatt a csontvelőt behatoló limfómának köszönhető, a szponzorral és a CRO orvosi igazgatójával történt megbeszélést követően a beteg elfogadható vagy sem.
• A máj- és vesefunkciós vizsgálatok eredményei megfeleltek a következő kritériumoknak: a) Összes bilirubin (TBiL) ≤ 1,5 × felső normálérték (ULN); b) aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 × ULN；c) szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN; PS: Gilbert-szindrómás betegeknél a TBiL ≤ 5 × ULN elfogadható; Az AST, ALT és ALP ≤ 5 × ULN elfogadható a máj limfómában szenvedő betegeknél.
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%;
• A fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásában, amikor szexuálisan aktívak. Ez a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírása és az utolsó purinostat mezilát injekciós adagolást követő 12 hónap közötti időszakra vonatkozik. A 7 napon belüli terhességi tesztnek negatívnak kell lennie a WOCBP-re (beleértve a menopauza előtti nőket és a menopauzát követő 1 éven belüli nőket).
• Megértés képessége és hajlandóság aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot. Képes kommunikálni a kutatókkal, betartani a tervezett látogatásokat a vizsgálatban, a kezelési tervet, a laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb

Kizárási kritériumok:

• Ismert súlyos allergia a vizsgált gyógyszerrel vagy bármely segédanyagával szemben;
• Elsődleges központi idegrendszeri limfóma vagy limfóma invázió a központi idegrendszerbe; Nagy tömeg (a daganat a leghosszabb Átmérő > 75 mm);
• Korábbi krónikus limfóma átalakulás (például Richter-szindróma, prelimfocitás leukémia stb.);
• Egyéb kezelést igénylő, aktív rosszindulatú daganatok jelenléte, amelyek zavarhatják ezt a vizsgálatot;
• Szilárd szerv vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció anamnézisében;
• Coagulopathia, nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,5 × ULN vagy protrombin idő (PT) > 1,5 × ULN vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) > 1,5 × ULN vagy trombin idő (TT) > 1,5 × ULN vagy fibrinogén (FIB) < 1 g/l;
• Aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés olyan betegeknél, akik nem Kivételek: a) HBV fertőzés: Hepatitis B felületi antigén (HbsAg) vagy hepatitis B Core Antitest (HbcAb) HBV DNS-sel ≤1×103 rendelkező betegek kópia /ml-t fogadtunk be, a beiratkozás után vírusellenes terápiára volt szükség, és minden ciklusban megvizsgáltuk a hepatitis B DNS-titert. B). HCV szeropozitív, de negatív HCV RNS-teszttel rendelkező betegeket vontunk be. Humán immunhiány vírus ellenanyag (HIV-AB) vagy anti-treponema pallidum antitest (TP-AB) pozitív;
• Az alábbi szívműködési kritériumok bármelyikének teljesülése: a) különböző klinikailag jelentős aritmia vagy vezetési rendellenesség. Gyakran klinikai beavatkozásra van szükség; B) A három elektrokardiogram (EKG) vizsgálatból kapott átlagos korrigált QT-intervallum (QTcf) >450 msec (férfi) vagy >470 ms (nő) (QTcf>450 ms (férfi) csak az első EKG-n vagy >470 msec (női)). ), a tesztet újra meg kell vizsgálni, és az átlagos korrekciós értéket háromszor kell elvégezni; C) A kórelőzményben vagy a hosszú QT-szindróma bizonyítékaiban. Hosszú QT-szindróma a családban; Klinikailag jelentős kamrai aritmiák a kórelőzményében, vagy vérnyomáscsökkentő szerek jelenlegi alkalmazása. A szívritmuszavar kezelésére szolgáló gyógyszer vagy a szervezetbe beültetett defibrilláló eszköz a kamrai aritmiák kezelésére; D) Minden fajtának van klinikai következménye. Szív- és érrendszeri betegségek, beleértve az akut miokardiális infarktust, az instabil angina pectorist és a koszorúér-mozgást a felvétel előtt 6 hónapon belül. Pulse bypass műtét, kardiomiopátia, New York College of Cardiology (NYHA) 3. fokozatú vagy magasabb pangásos szívelégtelenség, bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%;
• Egyéb szisztémás betegségekkel kombinálva: a) diabetes mellitus rossz vércukorszint-kontroll mellett; B) Súlyos tüdőbetegség (CTCAE V5.0 III-IV. fokozat); C) Mentális betegség vagy pszichózis a kutató vagy pszichológus megítélése szerint a családban előfordult betegség vagy hangulati rendellenesség, beleértve a depressziós epizódokról, bipoláris zavarról (I vagy II), rögeszmés-kényszeres zavarról szóló orvosi feljegyzéseket. Betegség, skizofrénia, öngyilkosság anamnézisében öngyilkossági kísérletek vagy öngyilkossági gondolatok, vagy gyilkossági gondolatok (mások azonnali sérülése), 3. vagy magasabb szintű szorongás;
• Kezelés a tárgyalás előtt: a). A kiméra antigén receptor T-sejt immunterápiát a beiratkozás előtt 3 hónapon belül végezték (CAR-T terápia); B) PI3K-gátlót, mTOR-gátlót és más HDAC-t kapott a beiratkozás előtt gátlók (kivéve a cedarbenamin) és más kis molekulájú célzott gyógyszerek; C) A vérképző őssejt-transzplantációt megelőző 3 hónapon belül autológ műtétet hajtottak végre; D) sugárkezelésben részesült a beiratkozás előtt 3 hónapon belül, amely befolyásolta a vizsgálat hatékonyságának értékelését, vagy olyan helyi sugárkezelést kapott, amely befolyásolta az alanyok csontvelő-funkcióját; E) mieloszuppresszív kemoterápiában részesült a beiratkozás vagy biológiai vagy célzott terápia előtt 3 héten belül; F) nagy műtéten esett át, kivéve a tumorbiopsziát vagy műtétet a beiratkozás előtti 4 héten belül, a mellékhatások nem stabilizálódtak; G) Bármilyen hematopoietikus telep-stimuláló faktor terápiában részesült a beiratkozást megelőző 2 héten belül (pl. granulocita telep-stimuláló faktor G-CSF, granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor GM-CSF), rekombináns IL-11 vagy trombopoietin vagy TPO-Ragonisták. Megjegyzés: Azok az alanyok, akik a beiratkozás előtt 2 héten belül megkezdték az EPO-t vagy a daypotint, jogosultak voltak a felvételre; H) Napi >10 mg prednizont kapott a beiratkozás előtt 7 napon belül (vagy más, hasonló dózisú glükokortikoidot, lásd a 2. mellékletet). Megjegyzés: ha limfómától eltérő betegek kezelésére alkalmazták, más egészségügyi állapotokat, például rheumatoid arthritist, polymyalgia rheumaticát, mellékvese-elégtelenséget vagy asztmát vizsgáltak. A betegek stabil dózisú prednizont (vagy más hasonló dózisú glükokortikoidot) kaphatnak, legfeljebb napi 10 mg hormon adagban;
• A korábbi kezelés (kemoterápia, bioterápia vagy célzott terápia) v5.0 kritériumok szerinti tartós 2-es vagy magasabb fokozatú (CTCAE) toxikus reakció, a beiratkozáskor nem állt helyre ≤ 1. fokozatú szintre (kivéve a hajhullást);
• 2. vagy magasabb fokozatú aktív klinikai fertőzés áll fenn (CTCAE V5.0 kritériumok), amely szisztémás (orális vagy orális) intravénás fertőzést tesz szükségessé a fertőzés elleni kezeléshez;
• A vizsgálatba való belépés előtti 7 napban a betegek a következő kezeléseket kapták: ismerten erős CYP3A4-induktor-gátlók, olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy jelentősen meghosszabbítják a QT-intervallumot (lehetővé teszi a kombinációs terápiát gyenge CYP3A4-gátlókkal) Terápia; Lásd a 3. függeléket a gyakori CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok listájáért);
• Részt vett egyéb intervenciós klinikai vizsgálatokban a beiratkozás előtti 4 héten belül;
• Terhes vagy szoptató nők;
• Alkoholfüggő vagy kábítószer-függő személyek;
• A vizsgáló által megállapított feltételek veszélyeztethetik az alany biztonságát vagy megfelelőségét;
• A vizsgáló által a vizsgálatra alkalmatlannak ítélt alanyok;