Studio del purinostat mesilato per iniezione nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine, di qualsiasi razza, dai 18 anni in su
• 2. La patologia della biopsia tissutale è stata diagnosticata come linfoma diffuso a grandi cellule B refrattario recidivato (DLBCL) (incluso il DLBCL trasformato da linfoma primario e indolente, i pazienti con recidiva da più di un anno devono essere sottoposti a una seconda biopsia per confermare la diagnosi patologica), le definizioni specifiche: Ricevuto in precedenza ≤ 5 linee di terapia sistemica anti DLBCL adeguata; Recidiva comprendente: 1) malattia che si è ripresentata ≥ 6 mesi dopo il completamento della 2a linea; 2) recidiva entro 3 mesi dalla terapia di seconda linea seguita da trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Refrattario comprendente: 1) Terapia di prima linea per il refrattario e l'idiopatico (trattamento inefficace o recidiva entro 6 mesi dal completamento del trattamento); 2) recidiva entro 6 mesi dal completamento del trattamento di seconda linea, non è stato possibile ottenere la remissione della malattia (PR) dopo 2 o più cicli di trattamento di seconda linea ， o PD entro il completamento del regime di trattamento di seconda linea, può essere accettata come pazienti refrattari. Precedenti trattamenti con resistenza al foglio anti CD20 (salvo controindicazioni) e chemioterapia contenente antracicline (salvo controindicazioni dovute all'antraciclina); La monoterapia anti-cd20 mab per il consolidamento o l'induzione non conta come una linea di trattamento separata; È consentito il precedente trapianto di cellule staminali; il trapianto autologo di cellule staminali da solo non conta come terapia di prima linea; Induzione, consolidamento, raccolta di cellule staminali, protocolli di pretrattamento e trapianto ± trattamento di mantenimento appartengono a un'unica linea di trattamento;
• I partecipanti devono avere lesioni misurabili. I criteri delle lesioni misurabili: misurare il linfonodo della lesione linfonodale > 15 mm e il linfonodo delle lesioni esterne alla giunzione > 10 mm mediante TC, risonanza magnetica e PET-TC; Essere in grado di accettare la possibilità della citologia dell'aspirazione del midollo osseo e (o) della biopsia alla valutazione dell'efficacia.
• La radioterapia di tutto il corpo deve essere completata più di 4 settimane prima di questo studio; l'ultima radioterapia locale o radioterapia per le metastasi ossee deve essere completata più di 2 settimane prima di questo studio; Nessuna radiazione è stata somministrata nelle 8 settimane precedenti la prima dose in questo studio; L'ultima precedente chemioterapia o terapia mirata approvata deve essere completata più di 3 settimane prima di questo studio; Bioterapia, immunoterapia e altri trattamenti devono essere completati più di 4 settimane prima della prima dose dello studio;
• ECOG≤2;
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane;
• I risultati del sangue di routine soddisfacevano i seguenti criteri: a) Valore assoluto della conta dei neutrofili ≥1,0×109/L; b) Emoglobina (HGB) ≥80 g/L；c) Conta piastrinica (PLT) ≥75×109/L ， e senza infusione di piastrine e sospensione di globuli rossi entro 2 settimane prima dello screening; PS: Se l'investigatore ritiene che il valore dell'esame del paziente al di sotto del limite inferiore del protocollo sia dovuto al linfoma che invade il midollo osseo, questo paziente può essere accettabile o meno dopo la discussione con lo sponsor e il direttore medico del CRO.
• I risultati dei test di funzionalità epatica e renale hanno soddisfatto i seguenti criteri: a) Bilirubina totale (TBiL) ≤ 1,5 × valore normale superiore (ULN); b) Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN；c) Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN; PS: TBiL ≤ 5 × ULN è accettabile per i pazienti con sindrome di Gilbert; AST, ALT e ALP ≤ 5 × ULN sono accettabili per i pazienti con linfoma epatico.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%;
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attivi. Questo vale per il periodo di tempo tra la firma del modulo di consenso informato e 12 mesi dopo l'ultima dose di purinostat mesilato per iniezione. Il test di gravidanza entro 7 giorni deve essere negativo per WOCBP (comprese le donne in pre-menopausa e le donne entro 1 anno dalla menopausa).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato scritto. Capacità di comunicare con i ricercatori, aderenza al piano di visite nello studio, piano di trattamento, test di laboratorio e altro

Criteri di esclusione:

• Allergia grave nota al farmaco in esame o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti;
• Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale o invasione di linfoma del sistema nervoso centrale; Grande massa (il tumore è il diametro più lungo > 75 mm);
• Pregressa trasformazione cronica del linfoma (come la sindrome di Richter, la leucemia prelinfocitica, ecc.);
• La presenza di altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento che possono interferire con questo studio;
• Storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali ematopoietiche allogeniche;
• Coagulopatia, rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5×ULN o tempo di protrombina (PT) >1,5×ULN o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) >1,5×ULN o tempo di trombina (TT) >1,5×ULN o fibrinogeno (FIB) < 1 grammo/litro;
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) in pazienti che non lo sono Eccezioni: a) Infezione da HBV: Antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o anticorpo core dell'epatite B (HbcAb) copie /ml sono state ammesse al gruppo, dopo l'arruolamento è stata richiesta una terapia antivirale e il titolo del DNA dell'epatite B è stato testato a ogni ciclo. B). Sono stati arruolati pazienti con sieropositività HCV ma test HCV RNA negativo. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-AB) o anticorpo anti-treponema pallidum (TP-AB) positivo;
• Soddisfare uno qualsiasi dei seguenti criteri di funzionalità cardiaca: a) varie aritmie clinicamente significative o anomalie della conduzione. Spesso è necessario un intervento clinico; B) L'intervallo QT corretto medio (QTcf) ottenuto da tre esami elettrocardiografici (ECG) era >450 Msec (maschi) o >470 msec (femmine) (QTcf>450 msec (maschi) solo al primo ECG o >470 msec (femmine) ), il test dovrebbe essere ripetuto e il valore medio di correzione dovrebbe essere preso tre volte; C) Anamnesi o evidenza di sindrome del QT lungo. Storia familiare di sindrome del QT lungo; Una storia di aritmie ventricolari clinicamente significative o uso corrente di agenti antipertensivi. Un farmaco per l'aritmia o un dispositivo di defibrillazione impiantato nel corpo per trattare le aritmie ventricolari; D) Tutti i tipi hanno implicazioni cliniche. Malattie cardiovascolari, inclusi infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile e movimento coronarico entro 6 mesi prima dell'arruolamento. intervento chirurgico di bypass del polso, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 o superiore del New York College of Cardiology (NYHA), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%;
• Combinato con altre malattie sistemiche: a) diabete mellito con scarso controllo della glicemia; B) Grave malattia polmonare (CTCAE V5.0 Grado III-IV); C) Una storia di malattia mentale o psicosi secondo il giudizio del ricercatore o dello psicologo storia familiare di malattia o disturbi dell'umore, comprese cartelle cliniche di episodi depressivi, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo Malattia, schizofrenia, storia di suicidio tentativi o ideazione suicidaria, o pensieri di omicidio (danno immediato ad altri), livello di ansia 3 o superiore;
• Trattamento prima del processo: a). L'immunoterapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico è stata eseguita entro 3 mesi prima dell'arruolamento (terapia CAR-T); B) Ricevuto inibitore PI3K, inibitore mTOR e altri inibitori HDAC prima dell'arruolamento (eccetto cedarbenamine) e altri farmaci mirati a piccole molecole; C) La chirurgia autologa è stata eseguita entro 3 mesi prima dell'iscrizione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche; D) Radioterapia ricevuta entro 3 mesi prima dell'arruolamento che ha influenzato la valutazione dell'efficacia di questo studio, o radioterapia locale che influisce sulla funzione del midollo osseo dei soggetti; E) Ha ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane prima dell'arruolamento o terapia biologica o mirata; F) Ha subito un intervento chirurgico maggiore diverso dalla biopsia del tumore o dalla chirurgia entro 4 settimane prima dell'arruolamento gli effetti collaterali non si sono stabilizzati; G) Ha ricevuto qualsiasi terapia con fattore stimolante le colonie ematopoietiche entro 2 settimane prima dell'arruolamento (ad es. Fattore stimolante le colonie di granulociti G-CSF, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi GM-CSF), IL-11 ricombinante o agonisti della trombopoietina o TPO-R. Nota: i soggetti che hanno iniziato l'EPO o il daypotin entro 2 settimane prima dell'arruolamento erano idonei all'arruolamento; H) Prednisone ricevuto> 10 mg al giorno entro 7 giorni prima dell'arruolamento (o altre dosi comparabili di glucocorticoidi, vedere Appendice 2). nota: se utilizzato nel trattamento di pazienti diversi dal linfoma, sono state testate altre condizioni mediche, come l'artrite reumatoide, la polimialgia reumatica, l'insufficienza surrenalica o l'asma. I pazienti possono ricevere una dose stabile di prednisone (o un'altra dose comparabile di glucocorticoidi) a una dose massima di 10 mg al giorno di ormone);
• Persistente grado 2 o superiore (CTCAE) dopo precedente trattamento (chemioterapia, bioterapia o terapia mirata) v5.0 criteri) reazione tossica, non recuperato al livello ≤ grado 1 al momento dell'arruolamento (eccetto perdita di capelli);
• È presente un'infezione clinica attiva di grado 2 o superiore (criteri CTCAE V5.0) che richiede un'infezione sistemica (orale o orale) per via endovenosa) per somministrare un trattamento antinfettivo;
• Nei 7 giorni precedenti l'ingresso nello studio, i pazienti avevano ricevuto i seguenti trattamenti: noti per essere potenti inibitori dei farmaci induttori del CYP3A4, farmaci noti per prolungare significativamente l'intervallo QT (consentendo la terapia di combinazione con deboli inibitori del CYP3A4) Terapia; Vedere l'Appendice 3 per un elenco dei comuni inibitori o induttori del CYP3A4);
• Partecipato ad altri studi clinici interventistici entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
• Donne in gravidanza o in allattamento;
• Persone con dipendenza da alcol o abuso di droghe;
• Le condizioni che l'investigatore determina possono compromettere la sicurezza o la compliance del soggetto;
• Soggetti ritenuti dallo sperimentatore non idonei allo studio;