Studie purinostat mesylátu pro injekci při léčbě difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL)

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy jakékoli rasy, 18 let a starší
• 2. Patologie tkáňové biopsie byla diagnostikována jako relabující refrakterní difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) (včetně DLBCL transformovaného z primárního a indolentního lymfomu, pacienti s recidivou delší než jeden rok by měli podstoupit druhou biopsii k potvrzení patologické diagnózy), specifické definice: dříve užívané ≤ 5 řádků adekvátní systémové anti DLBCL terapie; Recidivující včetně: 1) onemocnění, které se opakovalo ≥ 6 měsíců po dokončení 2 linie；2) recidivy během 3 měsíců po terapii druhé linie následované transplantací hematopoetických kmenových buněk. Refrakterní včetně: 1) Terapie první linie u refrakterních a idiopatických (neúčinná léčba nebo recidiva do 6 měsíců po dokončení léčby); 2) recidiva do 6 měsíců po dokončení léčby druhé linie, nebylo možné dosáhnout remise onemocnění (PR) po 2 nebo více cyklech léčby druhé linie, nebo PD v rámci dokončení 2 liniového léčebného režimu, lze akceptovat jako refrakterní pacienti. dříve léčena rezistencí proti CD20 listu (pokud není kontraindikována) a chemoterapií obsahující antracykliny (pokud nebyla kontraindikována kvůli antracyklinu); Monoterapie anti-cd20 mab pro konsolidaci nebo indukci se nepočítá jako samostatná linie léčby; Předchozí transplantace kmenových buněk je povolena；Autologní transplantace kmenových buněk samotná se nepočítá jako terapie první volby; Indukce, konsolidace, odběr kmenových buněk, protokoly před léčbou a transplantační ± udržovací léčba patří do jedné léčebné linie；
• Účastníci musí mít měřitelné léze. Kritéria měřitelných lézí: změřte lymfatické uzliny s lézí lymfatických uzlin > 15 mm a lymfatické uzliny mimo léze junkce > 10 mm pomocí vylepšeného CT, MRI a PET-CT; Být schopen akceptovat možnost aspirační cytologie kostní dřeně a (nebo) biopsie při hodnocení účinnosti.
• Radiační terapie celého těla musí být dokončena více než 4 týdny před touto studií；Nejnovější lokální radioterapie nebo radioterapie kostních metastáz musí být dokončena více než 2 týdny před touto studií; Před 8 týdny po první dávce v této studii nebylo podáváno žádné záření; Poslední předchozí chemoterapie nebo schválená cílená terapie musí být dokončena více než 3 týdny před touto studií; Bioterapie, imunoterapie a další léčba musí být dokončena více než 4 týdny před první dávkou studie;
• ECOG≤2;
• Očekávaná délka života více než 12 týdnů;
• Výsledky rutinní krve splňovaly následující kritéria: a) Absolutní hodnota počtu neutrofilů ≥1,0×109/l; b) hemoglobin (HGB) ≥80 g/l；c) Počet krevních destiček (PLT) ≥75×109/l，a bez infuze krevních destiček a suspenze červených krvinek během 2 týdnů před screeningem; PS: Pokud se zkoušející domníval, že hodnota vyšetření pacienta pod spodní hranicí protokolu byla způsobena lymfomem napadajícím kostní dřeň, může být tento pacient po projednání se sponzorem a lékařským ředitelem CRO přijatelný nebo ne.
• Výsledky testů funkce jater a ledvin splňovaly následující kritéria: a) Celkový bilirubin (TBiL) ≤ 1,5 × horní normální hodnota (ULN); b) Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN；c) Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN; PS: TBiL ≤ 5 × ULN je přijatelný pro pacienty s Gilbertovým syndromem; AST, ALT a ALP ≤ 5 × ULN jsou přijatelné pro pacienty s jaterním lymfomem.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %;
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. To platí pro dobu mezi podpisem formuláře informovaného souhlasu a 12 měsíců po poslední injekční dávce purinostat mesylát. Těhotenský test do 7 dnů musí být negativní na WOCBP (včetně žen před menopauzou a žen do 1 roku po menopauze).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Schopnost komunikace s výzkumníky, dodržování plánu návštěv ve studii, léčebný plán, laboratorní testy a další

Kritéria vyloučení:

• Známá těžká alergie na testovaný lék nebo kteroukoli z jeho pomocných látek;
• Primární lymfom centrálního nervového systému nebo lymfomová invaze centrálního nervového systému; Velká hmota (nádor je nejdelší Průměr > 75 mm);
• Předchozí transformace chronického lymfomu (jako je Richterův syndrom, prelymfocytární leukémie atd.);
• Přítomnost dalších aktivních maligních nádorů vyžadujících léčbu, která může interferovat s touto studií;
• Historie transplantace pevných orgánů nebo alogenních hematopoetických kmenových buněk;
• Koagulopatie, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5×ULN nebo protrombinový čas (PT) >1,5×ULN nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) >1,5×ULN nebo trombinový čas (TT) >1,5×ULN nebo fibrinogen (FIB) < 1 g/l;
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) u pacientů, kteří nejsou Výjimky: a) Infekce HBV: povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo jádrová protilátka hepatitidy B (HbcAb) Pacienti s HBV DNA≤1×103 kopií /ml byly přijaty Skupina, po zařazení byla vyžadována antivirová terapie a titr DNA hepatitidy B byl testován každý cyklus. B). Do studie byli zařazeni pacienti s HCV séropozitivitou, ale negativním HCV RNA testem. Protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV-AB) nebo protilátky proti treponema pallidum (TP-AB) pozitivní;
• Splnění některého z následujících kritérií srdeční funkce: a) různé klinicky významné arytmie nebo abnormality vedení. Často je nutná klinická intervence; B) Průměrný korigovaný QT interval (QTcf) získaný ze tří vyšetření elektrokardiogramem (EKG) byl >450 msec (muži) nebo >470 msec (ženy) (QTcf>450 msec (muži) pouze na prvním EKG nebo >470 ms (ženy) ), test by měl být znovu testován a průměrná korekční hodnota by měla být změřena třikrát; C) Anamnéza nebo známky syndromu dlouhého QT. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT; Anamnéza klinicky významných ventrikulárních arytmií nebo současné užívání antihypertenziv. Lék na arytmii nebo defibrilační zařízení implantované do těla k léčbě komorových arytmií; D) Všechny druhy mají klinické důsledky. Kardiovaskulární onemocnění, včetně akutního infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris a koronárního pohybu během 6 měsíců před zařazením. Operace pulzního bypassu, kardiomyopatie, New York College of Cardiology (NYHA) stupeň 3 nebo vyšší městnavé srdeční selhání, ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %;
• V kombinaci s jinými systémovými onemocněními: a) diabetes mellitus se špatnou kontrolou hladiny glukózy v krvi; B) Závažné onemocnění plic (CTCAE V5.0 stupeň III-IV); C) Anamnéza duševní choroby nebo psychózy podle posouzení výzkumníka nebo psychologa rodinná anamnéza onemocnění nebo poruch nálady, včetně lékařských záznamů depresivních epizod, bipolární poruchy (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchy Nemoc, schizofrenie, sebevražda v anamnéze pokusy o sebevraždu nebo sebevražedné myšlenky nebo myšlenky na vraždu (okamžité ublížení druhým), úroveň úzkosti 3 nebo vyšší;
• Léčba před zkouškou: a). Imunoterapie chimérickým antigenním receptorem T-buněk byla provedena během 3 měsíců před zařazením do studie (terapie CAR-T); B) Přijatý inhibitor PI3K, inhibitor mTOR a další HDAC před zařazením inhibitorů (kromě cedarbenaminu) a jiných léků cílených na malé molekuly; C) Autologní operace byla provedena do 3 měsíců před zařazením do transplantace hematopoetických kmenových buněk; D) podstoupili radioterapii během 3 měsíců před zařazením, která ovlivnila hodnocení účinnosti této studie, nebo lokální radioterapii ovlivňující funkci kostní dřeně subjektů; E) podstoupil myelosupresivní chemoterapii během 3 týdnů před zařazením do studie nebo biologickou nebo cílenou terapii; F) podstoupil větší chirurgický zákrok jiný než biopsie nádoru nebo chirurgický zákrok během 4 týdnů před zařazením do studie nežádoucí účinky se nestabilizovaly; G) Během 2 týdnů před zařazením obdrželi jakoukoli terapii faktorem stimulujícím hematopoetické kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů G-CSF, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů GM-CSF), rekombinantní IL-11 nebo trombopoetin nebo agonisty TPO-R. Poznámka: Subjekty, které začaly EPO nebo daypotin během 2 týdnů před zápisem, byly způsobilé k zápisu; H) Přijímaný prednison >10 mg denně během 7 dnů před zařazením do studie (nebo jiné srovnatelné dávky glukokortikoidů, viz Příloha 2). poznámka: při použití při léčbě pacientů jiných než lymfom byly testovány další zdravotní stavy, jako je revmatoidní artritida, polymyalgia rheumatica, adrenální insuficience nebo astma. Pacienti mohou dostávat stabilní dávku prednisonu (nebo jinou srovnatelnou dávku glukokortikoidu) v maximální dávce 10 mg hormonu denně);
• Přetrvávající stupeň 2 nebo vyšší (CTCAE) po předchozí léčbě (chemoterapie, bioterapie nebo cílená terapie) v 5.0 kritéria) toxická reakce, se nezotavil na úroveň ≤ stupeň 1 v době zařazení (kromě ztráty vlasů);
• Existuje aktivní klinická infekce stupně 2 nebo vyšší (kritéria CTCAE V5.0), která vyžaduje systémovou (orální nebo perorální) intravenózní infekci), aby byla poskytnuta protiinfekční léčba;
• Během 7 dnů před vstupem do studie pacienti dostávali následující léčbu: o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory léků indukujících CYP3A4, léky, o nichž je známo, že významně prodlužují QT interval (umožňují kombinovanou terapii se slabými inhibitory CYP3A4) Terapii; Viz Příloha 3 pro seznam běžných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4);
• Účast v jiných intervenčních klinických studiích do 4 týdnů před zařazením;
• Těhotné nebo kojící ženy;
• Osoby se závislostí na alkoholu nebo drogami;
• Podmínky, které zkoušející určí, mohou ohrozit bezpečnost nebo shodu subjektu;
• Subjekty, které zkoušející považuje za nevhodné pro studii;