Studie van Purinostat-mesylaat voor injectie bij de behandeling van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)

Inclusiecriteria:

• Mannen of vrouwen, van elk ras, 18 jaar en ouder
• 2. De pathologie van weefselbiopsie werd gediagnosticeerd als recidiverend refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) (inclusief de DLBCL getransformeerd van primair en indolent lymfoom, patiënten met een recidief van meer dan een jaar moeten een tweede biopsie ondergaan om de pathologische diagnose te bevestigen), de specifieke definities: Eerder ≤ 5 regels adequate systemische anti-DLBCL-therapie ontvangen; Recidiverend waaronder: 1) ziekte die ≥ 6 maanden na voltooiing van de 2e lijn is teruggekeerd; 2) recidief binnen 3 maanden na tweedelijnstherapie gevolgd door hematopoëtische stamceltransplantatie. Refractair inclusief: 1) Eerstelijnsbehandeling voor refractair en idiopathisch (ondoeltreffende behandeling of recidief binnen 6 maanden na voltooiing van de behandeling); 2) recidief binnen 6 maanden na voltooiing van de tweedelijnsbehandeling, kon geen remissie van de ziekte (PR) bereiken na 2 of meer cycli van tweedelijnsbehandeling, of PD binnen de voltooiing van het 2-lijnsbehandelingsregime, kan worden geaccepteerd als refractaire patiënten. Eerder behandeld met anti-CD20-vellenresistentie (tenzij gecontra-indiceerd) en chemotherapie met anthracyclines (tenzij gecontra-indiceerd vanwege de anthracycline); Anti-cd20 mab monotherapie voor consolidatie of inductie telt niet als een aparte behandelingslijn; Voorafgaande stamceltransplantatie is toegestaan; alleen autologe stamceltransplantatie telt niet als eerstelijnsbehandeling; Inductie, consolidatie, stamcelverzameling, voorbehandelingsprotocollen en transplantatie ± onderhoudsbehandeling behoren tot één behandelingslijn;
• Deelnemers moeten meetbare laesies hebben. De criteria voor meetbare laesies: meet de lymfeklier van een lymfeklierlaesie > 15 mm en de lymfeklier van laesies buiten de overgang > 10 mm door CT-, MRI- en PET-CT-verbetering; In staat zijn om de mogelijkheid van beenmergaspiratiecytologie en (of) biopsie te accepteren bij evaluatie van de werkzaamheid.
• Bestralingstherapie voor het hele lichaam moet meer dan 4 weken voor dit onderzoek zijn voltooid; Laatste lokale radiotherapie of radiotherapie voor botmetastasen moet meer dan 2 weken voor dit onderzoek zijn voltooid; In deze studie werd geen bestraling toegediend in de voorafgaande 8 weken na de eerste dosis; De laatste eerdere chemotherapie of goedgekeurde gerichte therapie moet meer dan 3 weken voor dit onderzoek zijn afgerond; Biotherapie, immunotherapie en andere behandelingen moeten meer dan 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoek zijn afgerond;
• ECOG≤2;
• Levensverwachting van meer dan 12 weken;
• De resultaten van routinematig bloed voldeden aan de volgende criteria: a) Absolute waarde van het aantal neutrofielen ≥1,0×109/L; b) hemoglobine (HGB) ≥80 g/L;c) Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥75×109/L, en zonder infusie van bloedplaatjes en rode bloedcelsuspensie binnen 2 weken voorafgaand aan de screening; PS: Als de onderzoeker van mening was dat de onderzoekswaarde van de patiënt onder de ondergrens van het protocol te wijten was aan het lymfoom dat het beenmerg binnendringt, kan deze patiënt na overleg met de sponsor en de medisch directeur van CRO al dan niet acceptabel zijn.
• De resultaten van lever- en nierfunctietesten voldeden aan de volgende criteria: a) Totaal bilirubine (TBiL) ≤ 1,5 × bovenste normale waarde (ULN); b) aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; c) serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN; PS: TBiL ≤ 5 × ULN is acceptabel voor patiënten met het gilbertsyndroom; AST, ALT en ALP ≤ 5 × ULN zijn acceptabel voor patiënten met leverlymfoom.
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt voor de periode tussen ondertekening van het toestemmingsformulier en 12 maanden na de laatste dosis purinostatmesylaat voor injectie. Zwangerschapstest binnen 7 dagen moet negatief zijn voor WOCBP (inclusief pre-menopauzale vrouwen en vrouwen binnen 1 jaar na de menopauze).
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Mogelijkheid om te communiceren met onderzoekers, naleving van geplande bezoeken in de studie, behandelplan, laboratoriumtests en andere

Uitsluitingscriteria:

• Bekende ernstige allergie voor het testgeneesmiddel of een van de hulpstoffen;
• Primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel of lymfoominvasie van het centrale zenuwstelsel; Grote massa (tumor is de langste diameter > 75 mm);
• Eerdere chronische lymfoomtransformatie (zoals het syndroom van Richter, prelymfatische leukemie, enz.);
• De aanwezigheid van andere actieve kwaadaardige tumoren die behandeling vereisen en die deze studie kunnen verstoren;
• Geschiedenis van solide orgaan- of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;
• Coagulopathie, internationaal genormaliseerde ratio (INR) >1,5×ULN of protrombinetijd (PT) >1,5×ULN of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) >1,5×ULN of trombinetijd (TT) >1,5×ULN of fibrinogeen (FIB) < 1 g/L;
• Actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij patiënten die geen uitzondering zijn: a) HBV-infectie: Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HbcAb) Patiënten met HBV-DNA≤1×103 kopieën /ml werden toegelaten Groep, antivirale therapie was vereist na inschrijving en hepatitis B DNA-titer werd elke cyclus getest. B). Patiënten met HCV-seropositiviteit maar met een negatieve HCV-RNA-test werden ingeschreven. Humaan immunodeficiëntievirus Antilichaam (HIV-AB) of anti-treponema pallidum antilichaam (TP-AB) positief;
• Voldoen aan een van de volgende criteria voor de hartfunctie: a) diverse klinisch significante aritmie of geleidingsafwijkingen. Vaak is klinische interventie vereist; B) Het gemiddelde gecorrigeerde QT-interval (QTcf) verkregen uit drie elektrocardiogram (ECG)-onderzoeken was >450 msec (mannelijk) of >470 msec (vrouwelijk) (QTcf>450 msec (mannelijk) alleen op eerste ECG of >470 msec (vrouwelijk) ), de test moet opnieuw worden getest en de gemiddelde correctiewaarde moet drie keer worden genomen; C) Voorgeschiedenis of bewijs van lang QT-syndroom. Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom; Een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën, of actueel gebruik van antihypertensiva. Een aritmiemedicijn of een defibrillatieapparaat dat in het lichaam is geïmplanteerd om ventriculaire aritmieën te behandelen; D) Alle soorten hebben klinische implicaties. Hart- en vaatziekten, waaronder acuut myocardinfarct, onstabiele angina pectoris en beweging van de kransslagader binnen 6 maanden vóór inschrijving. Pulse-bypass-operatie, cardiomyopathie, New York College of Cardiology (NYHA) graad 3 of hoger congestief hartfalen, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%;
• Gecombineerd met andere systemische ziekten: a) diabetes mellitus met slechte bloedglucoseregulatie; B) Ernstige longziekte (CTCAE V5.0 Graad III-IV); C) Een voorgeschiedenis van geestesziekte of psychose zoals beoordeeld door de onderzoeker of psycholoog Familiegeschiedenis van ziekte of stemmingsstoornissen, inclusief medische dossiers van depressieve episodes, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis Ziekte, schizofrenie, voorgeschiedenis van zelfmoord pogingen of zelfmoordgedachten, of gedachten aan moord (directe schade toebrengen aan anderen), angstniveau 3 of hoger;
• Behandeling vóór het proces: a). Chimere antigeenreceptor T-cel-immunotherapie werd uitgevoerd binnen 3 maanden vóór inschrijving (CAR-T-therapie); B) PI3K-remmer, mTOR-remmer en andere HDAC ontvangen vóór registratieremmers (behalve cedarbenamine) en andere op kleine moleculen gerichte medicijnen; C) Autologe chirurgie werd uitgevoerd binnen 3 maanden vóór inschrijving voor hematopoëtische stamceltransplantatie; D) Radiotherapie ontvangen binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving die van invloed was op de evaluatie van de werkzaamheid van deze studie, of lokale radiotherapie die de beenmergfunctie van proefpersonen aantastte; E) Myelosuppressieve chemotherapie ontvangen binnen 3 weken vóór inschrijving of biologische of gerichte therapie; F) Heeft een andere grote operatie ondergaan dan een tumorbiopsie of een operatie binnen 4 weken voordat de bijwerkingen zich niet hebben gestabiliseerd; G) Een hematopoëtische-koloniestimulerende factortherapie ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving (bijv. Granulocyt-koloniestimulerende factor G-CSF, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor GM-CSF), recombinant IL-11 of trombopoëtine of TPO-R-agonisten. Opmerking: Proefpersonen die binnen 2 weken voor inschrijving met EPO of daypotin begonnen, kwamen in aanmerking voor inschrijving; H) Prednison > 10 mg per dag ontvangen binnen 7 dagen vóór inschrijving (of andere vergelijkbare doses glucocorticoïden, zie bijlage 2). opmerking: indien gebruikt bij de behandeling van andere patiënten dan lymfoom, werden andere medische aandoeningen, zoals reumatoïde artritis, polymyalgia reumatica, bijnierinsufficiëntie of astma, getest. Patiënten kunnen een stabiele dosis prednison (of een andere vergelijkbare dosis glucocorticoïd) krijgen met een maximale dosis van 10 mg dagelijks hormoon);
• Aanhoudende graad 2 of hoger (CTCAE) na eerdere behandeling (chemotherapie, biotherapie of gerichte therapie) v5.0 criteria) toxische reactie, herstelde niet tot ≤ graad 1 niveau op het moment van inschrijving (behalve haaruitval);
• Er is een actieve klinische infectie van graad 2 of hoger (CTCAE V5.0-criteria) die een systemische (orale of orale) intraveneuze infectie vereist om een ​​anti-infectieuze behandeling te geven;
• In de 7 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie hadden patiënten de volgende behandelingen ondergaan: waarvan bekend is dat ze krachtige remmers zijn van CYP3A4-inductoren, geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval significant verlengen (waardoor combinatietherapie met zwakke CYP3A4-remmers mogelijk is) Therapie; Zie bijlage 3 voor een lijst met veelgebruikte CYP3A4-remmers of -inductoren);
• Deelgenomen aan andere interventionele klinische onderzoeken binnen 4 weken vóór inschrijving;
• Zwangere of zogende vrouwen;
• Personen met alcoholafhankelijkheid of drugsmisbruik;
• Omstandigheden waarvan de onderzoeker vaststelt dat ze de veiligheid of therapietrouw van de proefpersoon in gevaar kunnen brengen;
• Proefpersonen die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor het onderzoek;