Estudio de mesilato de purinostat para inyección en el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)

Criterios de inclusión:

• Hombres o mujeres, de cualquier raza, mayores de 18 años
• 2. La patología de la biopsia de tejido fue diagnosticada como linfoma difuso de células B grandes refractario recidivante (DLBCL) (incluido el DLBCL transformado de linfoma primario e indolente, los pacientes con recurrencia de más de un año deben someterse a una segunda biopsia para confirmar el diagnóstico patológico), las definiciones específicas: Recibió previamente ≤ 5 líneas de terapia sistémica anti DLBCL adecuada; Recidiva que incluye: 1) enfermedad que recidivó ≥ 6 meses después de completar la línea 2; 2) recurrencia dentro de los 3 meses posteriores a la terapia de segunda línea seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas. Refractarios que incluyen: 1) Terapia de primera línea para los refractarios e idiopáticos (tratamiento ineficaz o recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento); 2) recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento de segunda línea, no se pudo lograr la remisión de la enfermedad (RP) después de 2 o más ciclos de tratamiento de segunda línea, o PD dentro de la finalización del régimen de tratamiento de 2 líneas, puede aceptarse como pacientes refractarios. Tratamiento previo con resistencia a la lámina anti CD20 (a menos que esté contraindicado) y quimioterapia que contenga antraciclinas (a menos que esté contraindicado debido a la antraciclina); La monoterapia con mab anti-cd20 para consolidación o inducción no cuenta como una línea de tratamiento separada; Se permite el trasplante previo de células madre; el trasplante autólogo de células madre por sí solo no cuenta como terapia de primera línea; La inducción, la consolidación, la recolección de células madre, los protocolos de pretratamiento y el trasplante ± el tratamiento de mantenimiento pertenecen a una línea de tratamiento;
• Los participantes deben tener lesiones medibles. Los criterios de lesiones medibles: medir el ganglio linfático de la lesión del ganglio linfático > 15 mm y el ganglio linfático de las lesiones fuera de la unión > 10 mm mediante tomografía computarizada, resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones (PET-CT) con realce; Ser capaz de aceptar la posibilidad de citología de aspiración de médula ósea y (o) biopsia en la evaluación de eficacia.
• La radioterapia de cuerpo entero debe completarse más de 4 semanas antes de este estudio; la última radioterapia local o radioterapia para metástasis óseas debe completarse más de 2 semanas antes de este estudio; No se administró radiación en las 8 semanas anteriores a la primera dosis en este estudio; La quimioterapia anterior más reciente o la terapia dirigida aprobada deben completarse más de 3 semanas antes de este estudio; La bioterapia, la inmunoterapia y otros tratamientos deben completarse más de 4 semanas antes de la primera dosis del estudio;
• ECOG≤2;
• Esperanza de vida de más de 12 semanas;
• Los resultados de la sangre de rutina cumplieron con los siguientes criterios: a) Valor absoluto del recuento de neutrófilos ≥1,0×109/L; b) hemoglobina (HGB) ≥80 g/L; c) Recuento de plaquetas (PLT) ≥75×109/L, y sin infusión de plaquetas y suspensión de glóbulos rojos en las 2 semanas previas a la selección; PD: si el investigador cree que el valor del examen del paciente por debajo del límite inferior del protocolo se debe a que el linfoma invade la médula ósea, este paciente puede ser aceptable o no después de discutirlo con el patrocinador y el director médico de CRO.
• Los resultados de las pruebas de función hepática y renal cumplieron con los siguientes criterios: a) Bilirrubina total (TBiL) ≤ 1,5 × valor normal superior (LSN); b) aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN; c) creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN; PS: TBiL ≤ 5 × ULN es aceptable para los pacientes con síndrome de gilbert; AST, ALT y ALP ≤ 5 × ULN son aceptables para los pacientes con linfoma hepático.
• fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%;
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activos. Esto se aplica al período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y 12 meses después de la última dosis de mesilato de purinostat para inyección. La prueba de embarazo dentro de los 7 días debe ser negativa para WOCBP (incluidas las mujeres premenopáusicas y las mujeres dentro de 1 año después de la menopausia).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar el consentimiento informado por escrito. Capacidad para comunicarse con los investigadores, cumplimiento del plan de visitas en el estudio, plan de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros

Criterio de exclusión:

• Alergia grave conocida al fármaco de prueba o a cualquiera de sus excipientes;
• Linfoma primario del sistema nervioso central o invasión de linfoma del sistema nervioso central; Masa grande (el tumor es el más largo Diámetro > 75 mm);
• Transformación de linfoma crónico previo (como síndrome de Richter, leucemia prelinfocítica, etc.);
• La presencia de otros tumores malignos activos que requieran tratamiento que puedan interferir con este estudio;
• antecedentes de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas o de órganos sólidos;
• Coagulopatía, índice internacional normalizado (INR) >1,5×LSN o tiempo de protrombina (PT) >1,5×LSN o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) >1,5×LSN o tiempo de trombina (TT) >1,5×LSN o fibrinógeno (FIB) < 1g/L;
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en pacientes que no lo son. copias/ml fueron admitidosGroup, se requirió terapia antiviral después de la inscripción, y el título de ADN de hepatitis B se analizó en cada ciclo. B). Se inscribieron pacientes con seropositividad al VHC pero prueba de ARN del VHC negativa. Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-AB) o anticuerpo anti-treponema pallidum (TP-AB) positivo;
• Cumplimiento de cualquiera de los siguientes criterios de función cardíaca: a) varias arritmias clínicamente significativas o anomalías de la conducción. A menudo, se requiere intervención clínica; B) El intervalo QT medio corregido (QTcf) obtenido de tres exámenes de electrocardiograma (ECG) fue >450 mseg (hombre) o >470 mseg (mujer) (QTcf>450 mseg (hombre) solo en el primer ECG o >470 mseg (mujer) ), la prueba debe repetirse y el valor de corrección promedio debe tomarse tres veces; C) Historia o evidencia de síndrome de QT largo. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo; Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas o uso actual de agentes antihipertensivos. Un medicamento para la arritmia o un dispositivo de desfibrilación implantado en el cuerpo para tratar las arritmias ventriculares; D) Todos los tipos tienen implicaciones clínicas. Enfermedad cardiovascular, incluido infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable y movimiento coronario en los 6 meses anteriores a la inscripción. Cirugía de derivación de pulso, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 o superior del New York College of Cardiology (NYHA), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 %;
• Combinada con otras enfermedades sistémicas: a) diabetes mellitus con mal control glucémico; B) Enfermedad pulmonar grave (CTCAE V5.0 Grado III-IV); C) Antecedentes de enfermedad mental o psicosis a juicio del investigador o psicólogo antecedentes familiares de enfermedad o trastornos del estado de ánimo, incluidos registros médicos de episodios depresivos, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo Enfermedad, esquizofrenia, antecedentes de suicidio intentos o ideación suicida, o pensamientos de homicidio (daño inmediato a otros), nivel de ansiedad 3 o superior;
• Tratamiento antes del juicio: a). La inmunoterapia de células T con receptor de antígeno quimérico se realizó dentro de los 3 meses antes de la inscripción (terapia CAR-T); B) recibió un inhibidor de PI3K, inhibidor de mTOR y otros inhibidores de HDAC antes de la inscripción (excepto cedarbenamina) y otros medicamentos dirigidos de molécula pequeña; C) La cirugía autóloga se realizó dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción del trasplante de células madre hematopoyéticas; D) Recibió radioterapia dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción que afectó la evaluación de eficacia de este estudio, o radioterapia local que afectó la función de la médula ósea de los sujetos; E) Recibió quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas antes de la inscripción o terapia biológica o dirigida; F) Se sometió a una cirugía mayor que no sea una biopsia del tumor o una cirugía dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción; los efectos secundarios no se han estabilizado; G) Recibió cualquier terapia con factor estimulante de colonias hematopoyéticas dentro de las 2 semanas previas a la inscripción (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos GM-CSF), IL-11 recombinante o trombopoyetina o agonistas de TPO-R. Nota: Los sujetos que comenzaron EPO o daypotin dentro de las 2 semanas antes de la inscripción eran elegibles para la inscripción; H) Recibió prednisona >10 mg diarios dentro de los 7 días antes de la inscripción (u otras dosis comparables de glucocorticoides, consulte el Apéndice 2). nota: si se usa en el tratamiento de pacientes distintos del linfoma, se probaron otras afecciones médicas, como artritis reumatoide, polimialgia reumática, insuficiencia suprarrenal o asma. Los pacientes pueden recibir una dosis estable de prednisona (u otra dosis comparable de glucocorticoide) a una dosis máxima de 10 mg diarios Hormona);
• Reacción tóxica persistente de grado 2 o superior (CTCAE) después de un tratamiento previo (quimioterapia, bioterapia o terapia dirigida) criterio v5.0, que no se recuperó a un nivel ≤ de grado 1 en el momento de la inscripción (excepto pérdida de cabello);
• Hay una infección clínica activa de grado 2 o superior (criterios CTCAE V5.0) que requiere infección sistémica (oral u oral) intravenosa) para dar tratamiento antiinfeccioso;
• En los 7 días previos al ingreso al estudio, los pacientes habían recibido los siguientes tratamientos: fármacos conocidos por ser inhibidores potentes de inductores de CYP3A4, fármacos que prolongan significativamente el intervalo QT (permitiendo la terapia combinada con inhibidores débiles de CYP3A4) Terapia; Consulte el Apéndice 3 para obtener una lista de inhibidores o inductores comunes de CYP3A4);
• Participó en otros ensayos clínicos de intervención dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
• Mujeres embarazadas o lactantes;
• Personas con dependencia del alcohol o abuso de drogas;
• Condiciones que el investigador determina que pueden comprometer la seguridad o el cumplimiento del sujeto;
• Sujetos que el Investigador considere inadecuados para el estudio;