Исследование мезилата пуриностата для инъекций при лечении диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL)

Критерии включения:

• Мужчины или женщины, любой расы, 18 лет и старше
• 2. Патология биопсии ткани диагностирована как рецидивирующая рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) (в том числе ДВККЛ, трансформированная из первичной и индолентной лимфомы, пациентам с рецидивом более одного года следует провести повторную биопсию для подтверждения патологического диагноза), конкретные определения: ранее получали ≤ 5 линий адекватной системной терапии против ДВККЛ; Рецидивы, включая: 1) рецидив заболевания через ≥ 6 месяцев после завершения терапии 2-й линии；2) рецидив в течение 3 месяцев после терапии второй линии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Рефрактерные, в том числе: 1) терапия первой линии для рефрактерных и идиопатических (неэффективное лечение или рецидив в течение 6 месяцев после завершения лечения); 2) рецидив в течение 6 мес после завершения терапии второй линии, невозможность достижения ремиссии заболевания (PR) после 2 и более циклов терапии второй линии，или ПД в течение завершения схемы терапии второй линии, могут быть приняты как рефрактерных больных. Ранее лечились анти-CD20 листовой резистентностью (если нет противопоказаний) и химиотерапией, содержащей антрациклины (если нет противопоказаний из-за антрациклина); Монотерапия мАТ против cd20 для консолидации или индукции не считается отдельной линией лечения; Предварительная трансплантация стволовых клеток разрешена; сама по себе трансплантация аутологичных стволовых клеток не считается терапией первой линии; Индукция, консолидация, сбор стволовых клеток, протоколы предварительной обработки и трансплантация ± поддерживающая терапия относятся к одной линии лечения;
• Участники должны иметь поддающиеся измерению поражения. Критерии измеримых поражений: измерение лимфатического узла поражения лимфатического узла> 15 мм и лимфатического узла поражения вне соединения> 10 мм с помощью КТ с усилением, МРТ и ПЭТ-КТ; Быть в состоянии принять возможность цитологического исследования аспирации костного мозга и (или) биопсии при оценке эффективности.
• Лучевая терапия всего тела должна быть завершена более чем за 4 недели до этого исследования；Последняя местная лучевая терапия или лучевая терапия метастазов в костях должна быть завершена более чем за 2 недели до этого исследования; В течение предшествующих 8 недель после первой дозы в этом исследовании облучение не проводилось; Последняя предшествующая химиотерапия или одобренная таргетная терапия должны быть завершены более чем за 3 недели до этого исследования; Биотерапия, иммунотерапия и другие методы лечения должны быть завершены более чем за 4 недели до первой дозы исследования;
• ЭКОГ≤2;
• продолжительность жизни более 12 недель;
• Результаты рутинного анализа крови соответствовали следующим критериям: а) абсолютное значение числа нейтрофилов ≥1,0×109/л; b) гемоглобин (HGB) ≥80 г/л; c) количество тромбоцитов (PLT) ≥75×109/л, и без инфузии тромбоцитов и взвеси эритроцитов в течение 2 недель до скрининга; PS: Если исследователь полагал, что значение обследования пациента ниже нижнего предела протокола было связано с прорастанием лимфомы в костный мозг, этот пациент может быть приемлемым или нет после обсуждения со спонсором и медицинским директором CRO.
• Результаты функциональных проб печени и почек соответствовали следующим критериям: а) общий билирубин (ТБиЛ) ≤ 1,5 × верхнее нормальное значение (ВГН); б) аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН; в) креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН; PS: TBiL ≤ 5 × ULN является приемлемым для пациентов с синдромом Жильбера; АСТ, АЛТ и ЩФ ≤ 5 × ВГН приемлемы для пациентов с лимфомой печени.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%;
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании эффективных методов контрацепции при активной половой жизни. Это относится к периоду времени между подписанием формы информированного согласия и 12 месяцами после последней дозы мезилата пуриностата для инъекций. Тест на беременность в течение 7 дней должен быть отрицательным для WOCBP (включая женщин в пременопаузе и женщин в течение 1 года после менопаузы).
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Умение общаться с исследователями, соблюдение плана визитов в исследование, плана лечения, лабораторных анализов и др.

Критерий исключения:

• известная сильная аллергия на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных веществ;
• Первичная лимфома центральной нервной системы или инвазия лимфомы в центральную нервную систему; Большая масса (опухоль самая длинная Диаметр > 75 мм);
• Трансформация хронической лимфомы в анамнезе (например, синдром Рихтера, прелимфоцитарный лейкоз и др.);
• Наличие других активных злокачественных опухолей, требующих лечения, которые могут помешать этому исследованию;
• Трансплантация солидных органов или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе;
• Коагулопатия, международное нормализованное отношение (МНО) >1,5×ВГН или протромбиновое время (ПВ) >1,5×ВГН или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) >1,5×ВГН или тромбиновое время (ТВ) >1,5×ВГН или фибриноген (ФВ) < 1 г/л;
• Инфекция активным вирусом гепатита В (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) у пациентов, не являющихся больными. Исключения: a) Инфекция HBV: поверхностный антиген гепатита B (HbsAg) или основное антитело гепатита B (HbcAb) Пациенты с ДНК HBV ≤1×103 копий/мл была принята группа, противовирусная терапия требовалась после зачисления, а титр ДНК гепатита В определялся каждый цикл. Б). В исследование были включены пациенты с серопозитивностью к ВГС, но отрицательным результатом теста на РНК ВГС. Антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-AB) или антитела к бледной трепонеме (TP-AB) положительные;
• Соответствие любому из следующих критериев сердечной функции: а) различные клинически значимые аритмии или нарушения проводимости. Часто требуется клиническое вмешательство; B) Средний скорректированный интервал QT (QTcf), полученный при трех исследованиях электрокардиограммы (ЭКГ), составлял >450 мс (мужчины) или >470 мс (женщины) (QTcf>450 мс (мужчины) только на первой ЭКГ или >470 мс (женщины). ), тест должен быть проведен повторно, и среднее значение коррекции должно быть взято три раза; C) История или признаки синдрома удлиненного интервала QT. Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT; Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе или текущий прием антигипертензивных средств. Препарат от аритмии или устройство для дефибрилляции, имплантированное в организм для лечения желудочковых аритмий; D) Все виды имеют клиническое значение. Сердечно-сосудистые заболевания, включая острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и коронарное движение в течение 6 месяцев до включения в исследование. Импульсное шунтирование, кардиомиопатия, Нью-Йоркский колледж кардиологов (NYHA) 3 степени или выше, застойная сердечная недостаточность, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
• В сочетании с другими системными заболеваниями: а) сахарный диабет с плохим контролем гликемии; Б) Тяжелое заболевание легких (CTCAE V5.0 Grade III-IV); C) Психическое заболевание или психоз в анамнезе по мнению исследователя или психолога. Семейный анамнез заболеваний или расстройств настроения, включая медицинские записи о депрессивных эпизодах, биполярном расстройстве (I или II), обсессивно-компульсивном расстройстве. Заболевания, шизофрения, суицид в анамнезе. попытки или суицидальные мысли, или мысли об убийстве (непосредственное причинение вреда другим), уровень тревоги 3 или выше;
• Лечение до суда: а). Иммунотерапия Т-клетками химерного антигенного рецептора проводилась в течение 3 месяцев до включения в исследование (CAR-T терапия); B) Получали ингибитор PI3K, ингибитор mTOR и другие HDAC до включения ингибиторов (кроме кедарбенамина) и других низкомолекулярных таргетных препаратов; в) аутологичная операция выполнена за 3 мес до зачисления на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток; D) Получил лучевую терапию в течение 3 месяцев до включения, что повлияло на оценку эффективности этого исследования, или местную лучевую терапию, влияющую на функцию костного мозга субъектов; E) Получил миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель до включения в исследование или биологическую или таргетную терапию; F) перенесенное серьезное хирургическое вмешательство, кроме биопсии опухоли или хирургического вмешательства, в течение 4 недель до включения в исследование побочные эффекты не стабилизировались; G) Получал любую терапию гемопоэтическим колониестимулирующим фактором в течение 2 недель до регистрации (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор G-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор GM-CSF), рекомбинантный IL-11 или тромбопоэтин или агонисты TPO-R. Примечание. Субъекты, начавшие принимать ЭПО или дневной потин в течение 2 недель до регистрации, имели право на регистрацию; H) Принимал преднизолон >10 мг ежедневно в течение 7 дней до включения в исследование (или другие сопоставимые дозы глюкокортикоидов, см. Приложение 2). примечание: при использовании для лечения пациентов, отличных от лимфомы, тестировались другие заболевания, такие как ревматоидный артрит, ревматическая полимиалгия, надпочечниковая недостаточность или астма. Пациенты могут получать стабильную дозу преднизолона (или другую сопоставимую дозу глюкокортикоидов) в максимальной дозе 10 мг гормона в день);
• Стойкая токсическая реакция степени 2 или выше (CTCAE) после предшествующего лечения (химиотерапия, биотерапия или таргетная терапия) v5.0) токсическая реакция, не восстановившаяся до уровня ≤ степени 1 на момент включения (за исключением выпадения волос);
• Имеется активная клиническая инфекция степени 2 или выше (критерии CTCAE V5.0), которая требует внутривенного введения системной (оральной или оральной) инфекции для проведения противоинфекционного лечения;
• За 7 дней до включения в исследование пациенты получали следующие виды лечения: препараты, известные как мощные ингибиторы индукторов CYP3A4, препараты, которые, как известно, значительно удлиняют интервал QT (что позволяет проводить комбинированную терапию со слабыми ингибиторами CYP3A4). Терапия; См. Приложение 3 для списка распространенных ингибиторов или индукторов CYP3A4).
• Участвовал в других интервенционных клинических испытаниях в течение 4 недель до регистрации;
• Беременные или кормящие женщины;
• лица с алкогольной зависимостью или наркоманией;
• Условия, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или его соблюдение;
• Субъекты, которые Исследователь считает непригодными для исследования;