Badanie mechanistycznych efektów Mitapivatu u osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową

Opis badania:

Osoby, które aktywnie uczestniczyły w protokole AG348-C-020 (protokół NIH nr 000997), sponsorowanym przez przemysł badaniu fazy 2/3 badającym skuteczność mitapivatu w leczeniu anemii sierpowatokrwinkowej (SCD), zostaną zaproszone do jednoczesnego udziału w tym protokole w celu dalszego zbadać mechanistyczne skutki mitapivatu. Osoby badane zostaną poproszone o pobranie próbki krwi w określonych punktach czasowych przed i po rozpoczęciu przyjmowania mitapivatu oraz o poddanie się testom spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS) w celu zbadania mechanizmów działania mitapivatu u osób z SCD.

Cele:

Ocena mechanizmów działania mitapivatu u osób z SCD.

Punkty końcowe:

PIERWOTNY PUNKT KOŃCOWY:

Zmiana miary powinowactwa tlenu p50 (zdefiniowanej jako ciśnienie cząstkowe tlenu, przy którym Hb jest w 50% wysycone tlenem) między wartością wyjściową a 12 tygodniami. Ta zmiana zostanie porównana między ramionami placebo i mitapivat.

DRUGORZĘDOWE PUNKTY KOŃCOWE:

• Zmiany p50 będą również oceniane w innych odstępach czasu poza 12 tygodniami.
• Odsetek komórek sierpowatych i czas do 50% sierpowatości (t50) w normalnych i niedotlenionych warunkach ex vivo w regularnych odstępach czasu na mitapivat i zmianach od wartości początkowej do różnych okresów obserwacji. Ta zmiana zostanie porównana między ramionami placebo i mitapivat.
• Zmiana wewnątrzkomórkowych reaktywnych form utleniających (ROS) w erytrocytach przy użyciu sondy fluorescencyjnej czułej na ROS i proteomiki opartej na spektrometrii mas lizatów RBC między wartością wyjściową a różnymi okresami obserwacji. Ta zmiana zostanie porównana między ramionami placebo i mitapivat.
• Eksternalizacja fosfatydyloseryny (PS) przy użyciu znakowania aneksyną V (marker przeżycia krwinek czerwonych) za pomocą cytometrii przepływowej między wartością wyjściową a różnymi okresami obserwacji. Ta zmiana zostanie porównana między ramionami placebo i mitapivat.
• Ocena fizjologii mięśni, natlenienia tkanek i przepływu krwi przy użyciu metodologii NIRS między okresem wyjściowym a różnymi okresami obserwacji. Ta zmiana zostanie porównana między ramionami placebo i mitapivat.

PUNKTÓW KOŃCOWYCH TRZECIEJ/EKSPLORACYJNYCH:

• Ocena retencji mitochondriów w krążących erytrocytach poprzez pomiar poziomów DNA wolnego od komórek jądrowych i mitochondriów, a także proteomiki RBC między początkiem a różnymi okresami obserwacji. Ta zmiana zostanie porównana między ramionami placebo i mitapivat.
• Pomiar poziomu glikowanej Hb S jako zastępczej miary okresu półtrwania krwinek czerwonych między wartością wyjściową a różnymi okresami obserwacji. Ta zmiana zostanie porównana między ramionami placebo i mitapivat.
• Oceń wpływ mitapivatu na metabolomię RBC między początkiem a różnymi okresami obserwacji. Ta zmiana zostanie porównana między ramionami placebo i mitapivat.
• Ocenić wpływ mitapivatu na fosforylację tyrozyny w prążku RBC 3 między początkiem a różnymi okresami obserwacji. Ta zmiana zostanie porównana między placebo a mitapivatem

ramiona.