Untersuchung der mechanistischen Wirkungen von Mitapivat bei Patienten mit Sichelzellanämie

Studienbeschreibung:

Probanden, die sich aktiv für das Protokoll AG348-C-020 (NIH-Protokoll Nr. 000997), eine von der Industrie gesponserte Phase-2/3-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Mitapivat bei der Behandlung der Sichelzellanämie (SCD), angemeldet haben, werden gleichzeitig zur weiteren Teilnahme an diesem Protokoll eingeladen untersuchen die mechanistischen Wirkungen von Mitapivat. Die Probanden werden zu bestimmten Zeitpunkten vor und nach Beginn der Behandlung mit Mitapivat um eine Blutprobe gebeten und sich einer Nahinfrarotspektroskopie (NIRS)-Untersuchung unterziehen, um die Wirkungsmechanismen von Mitapivat bei Probanden mit SCD zu untersuchen.

Ziele:

Bewertung der Wirkungsmechanismen von Mitapivat bei Patienten mit SCD.

Endpunkte:

PRIMÄRER ENDPUNKT:

Die Änderung des Sauerstoffaffinitätsmaßes p50 (definiert als Sauerstoffpartialdruck, bei dem Hb zu 50 % mit Sauerstoff gesättigt ist) zwischen dem Ausgangswert und 12 Wochen. Diese Veränderung wird zwischen den Placebo- und Mitapivat-Armen verglichen.

SEKUNDÄRE ENDPUNKTE:

• Die p50-Veränderungen werden neben 12 Wochen auch in anderen Zeitabständen bewertet.
• Prozentsatz an Sichelzellen und Zeit bis 50 % Sichelbildung (t50) unter normalen und hypoxischen Ex-vivo-Bedingungen in regelmäßigen Zeitintervallen auf Mitapivat und Änderung von der Grundlinie zu verschiedenen Nachbeobachtungszeiträumen. Diese Veränderung wird zwischen den Placebo- und Mitapivat-Armen verglichen.
• Veränderung der intrazellulären reaktiven oxidativen Spezies (ROS) in RBCs unter Verwendung einer ROS-empfindlichen Fluoreszenzsonde und massenspektrometriebasierter Proteomik von RBC-Lysaten zwischen der Grundlinie und verschiedenen Nachbeobachtungszeiträumen. Diese Veränderung wird zwischen den Placebo- und Mitapivat-Armen verglichen.
• Phosphatidylserin (PS)-Externalisierung unter Verwendung von Annexin-V-Markierung (Marker für das Überleben roter Blutkörperchen) durch Durchflusszytometrie zwischen der Grundlinie und verschiedenen Nachbeobachtungszeiträumen. Diese Veränderung wird zwischen den Placebo- und Mitapivat-Armen verglichen.
• Beurteilung der Muskelphysiologie, Sauerstoffversorgung des Gewebes und des Blutflusses unter Verwendung von NIRS-Methoden zwischen der Grundlinie und verschiedenen Nachbeobachtungszeiträumen. Diese Veränderung wird zwischen den Placebo- und Mitapivat-Armen verglichen.

TERTIÄRE/EXPLORATORISCHE ENDPUNKTE:

• Bewertung der mitochondrialen Retention in zirkulierenden Erythrozyten durch Messung der nuklearen und mitochondrialen zellfreien DNA-Spiegel sowie der Erythrozyten-Proteomik zwischen dem Ausgangswert und verschiedenen Nachbeobachtungszeiträumen. Diese Veränderung wird zwischen den Placebo- und Mitapivat-Armen verglichen.
• Messung des glykierten HbS-Spiegels als Ersatzmaß für die Halbwertszeit der roten Blutkörperchen zwischen dem Ausgangswert und verschiedenen Nachbeobachtungszeiträumen. Diese Veränderung wird zwischen den Placebo- und Mitapivat-Armen verglichen.
• Bewertung der Wirkung von Mitapivat auf die Erythrozyten-Metabolomik zwischen Studienbeginn und verschiedenen Nachbeobachtungszeiträumen. Diese Veränderung wird zwischen den Placebo- und Mitapivat-Armen verglichen.
• Bewerten Sie die Wirkung von Mitapivat auf die Tyrosinphosphorylierung von RBC Band 3 zwischen dem Ausgangswert und verschiedenen Nachbeobachtungszeiträumen. Diese Veränderung wird zwischen Placebo und Mitapivat verglichen

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