Indagare sugli effetti meccanicistici di Mitapivat in soggetti con anemia falciforme

Descrizione dello studio:

I soggetti iscritti attivamente al protocollo AG348-C-020 (protocollo NIH n. 000997), uno studio di fase 2/3 sponsorizzato dall'industria che studia l'efficacia di mitapivat nel trattamento dell'anemia falciforme (SCD), saranno invitati a partecipare a questo protocollo contemporaneamente per approfondire indagare gli effetti meccanicistici di mitapivat. Ai soggetti verrà chiesto un campione di sangue in punti temporali specifici prima e dopo l'inizio del mitapivat e di sottoporsi a test di spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) per studiare i meccanismi di azione del mitapivat nei soggetti con SCD.

Obiettivi:

Valutare i meccanismi di azione di mitapivat in soggetti con SCD.

Endpoint:

ENDPOINT PRIMARIO:

La variazione dell'affinità dell'ossigeno misura la p50 (definita come la pressione parziale dell'ossigeno alla quale l'Hb è saturo di ossigeno al 50%) tra il basale e le 12 settimane. Questo cambiamento verrà confrontato tra i bracci placebo e mitapivat.

ENDPOINT SECONDARI:

• I cambiamenti di p50 saranno valutati anche ad altri intervalli di tempo oltre a 12 settimane.
• Percentuale di cellule falciformi e tempo al 50% di falce (t50) in condizioni ex vivo normali e ipossiche a intervalli di tempo regolari su mitapivat e variazione dal basale a vari periodi di follow-up. Questo cambiamento verrà confrontato tra i bracci placebo e mitapivat.
• Modifica delle specie ossidative reattive intracellulari (ROS) nei globuli rossi utilizzando una sonda fluorescente sensibile ai ROS e la proteomica basata sulla spettrometria di massa dei lisati di globuli rossi tra il basale e vari periodi di follow-up. Questo cambiamento verrà confrontato tra i bracci placebo e mitapivat.
• Esternalizzazione della fosfatidilserina (PS) utilizzando l'etichettatura dell'annessina V (marcatore della sopravvivenza dei globuli rossi) mediante citometria a flusso tra il basale e vari periodi di follow-up. Questo cambiamento verrà confrontato tra i bracci placebo e mitapivat.
• Valutazione della fisiologia muscolare, dell'ossigenazione dei tessuti e del flusso sanguigno mediante metodologie NIRS tra il basale e vari periodi di follow-up. Questo cambiamento verrà confrontato tra i bracci placebo e mitapivat.

ENDPOINT TERZIARIO/ESPLORATIVO:

• Valutazione della ritenzione mitocondriale negli eritrociti circolanti attraverso la misurazione dei livelli di DNA libero nucleare e mitocondriale, nonché la proteomica dei globuli rossi tra il basale e vari periodi di follow-up. Questo cambiamento verrà confrontato tra i bracci placebo e mitapivat.
• Misurazione del livello di Hb S glicata come misura surrogata dell'emivita dei globuli rossi tra il basale e vari periodi di follow-up. Questo cambiamento verrà confrontato tra i bracci placebo e mitapivat.
• Valutare l'effetto di mitapivat sulla metabolomica dei globuli rossi tra il basale e vari periodi di follow-up. Questo cambiamento verrà confrontato tra i bracci placebo e mitapivat.
• Valutare l'effetto di mitapivat sulla fosforilazione della tirosina della banda 3 dei globuli rossi tra il basale e vari periodi di follow-up. Questo cambiamento sarà confrontato tra il placebo e il mitapivat

braccia.