Wartości diagnostyczne i translacyjne dotyczące liczby eozynofili we krwi w miejscu opieki i wydychanego tlenku azotu (FeNO) u osób skierowanych przez podstawową opiekę medyczną z podejrzeniem astmy: badanie pilotażowe (DIVE) (DIVE)

WPROWADZENIE Astma dotyka 10% populacji ogólnej, ale pozostaje wyzwaniem diagnostycznym. Ze względu na utrudniony dostęp, słabą specyficzność i małą przydatność kliniczną testów prowokacji oskrzelowej potrzebne są skuteczniejsze metody diagnostyczne. Eozynofile we krwi i wydychany tlenek azotu (FeNO) są biomarkerami zapalenia typu 2, które mają ustalone wartości mechanistyczne, prognostyczne i teragnostyczne w przewlekłej astmie. W szczególności te biomarkery identyfikują pacjentów podatnych na ataki z trwającą sygnalizacją alarmową, cytokiną typu 2 i chemokinami na poziomie nabłonka, prowadzącą do nadreaktywności dróg oddechowych i przyspieszonego spadku czynności płuc. Co najważniejsze, te biomarkery identyfikują również tych, którzy odnoszą największe korzyści z terapii przeciwzapalnej. Biorąc pod uwagę powyższą przydatność kliniczną, stosowanie biomarkerów w podstawowej opiece zdrowotnej do diagnozowania chorób dróg oddechowych u osób z podejrzeniem astmy byłoby bardzo skuteczną strategią diagnostyczną.

HIPOTEZA: U osób z niediagnostyczną spirometrią i astmą podejrzewaną w ramach podstawowej opieki zdrowotnej oznaczanie eozynofili we krwi i FeNO jest wykonalną strategią diagnostyczną z dużą dokładnością i wartością dodaną wczesnej wiedzy mechanistycznej na nabłonkowych szlakach sygnałowych.

CEL: Ocena parametrów sprawności diagnostycznej biomarkerów typu 2 u osób z podejrzeniem astmy i niediagnostycznej spirometrii. Przeprowadzona zostanie eksploracyjna analiza białek zapalnych (alarminy, cytokin typu 2, chemokin) w płynie wyściółki nabłonka nosa (NELF) i surowicy pod kątem biomarkerów. Ten i inne drugorzędne cele badawcze doprowadzą do lepszego mechanistycznego i operacyjnego wglądu w wartość biomarkerów typu 2 we wczesnej fazie choroby.

METODY: Proponujemy prospektywne badanie obserwacyjne dotyczące wykonalności logistycznej, charakterystyki działania odbiornika (ROC) i mechanistycznej wartości biomarkerów stanu zapalnego typu 2 w miejscu opieki nad chorymi na astmę (ryc.). Włączymy 123 osoby w wieku ≥12 lat z niediagnostyczną spirometrią przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, skierowaną przez podstawową opiekę zdrowotną na prowokację metacholiną za pośrednictwem ścieżki podejrzewanej astmy Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke. Po prowokacji metacholiną pacjenci wypełnią kwestionariusze, zmierzą eozynofile we krwi (za pomocą próbki krwi żylnej i krwi włośniczkowej w punkcie opieki (POC)), zmierzą FeNO (za pomocą elektroluminescencji i testów paskowych POC), wykonają nososorpcję i pobiorą surowicę do testów alergicznych i pomiaru białek zapalnych.

WYNIKI: Główną analizą będą wykresy ROC (1) samego FeNO; (2) same eozynofile we krwi; oraz (3) połączenie eozynofili we krwi i FeNO;. Wykres ROC będzie oparty na prowokacyjnej dawce metacholiny ≤190 mcg (~ prowokacyjne stężenie ≤8 mg/ml). Celujemy w wielkość próby 123, aby mieć 90% mocy do obliczenia pola powierzchni 3 krzywych ROC pod krzywą (AUC) ≥ 0,7 istotnie różniącego się od hipotezy zerowej (AUC=0,5) z konserwatywnie skorygowanym dwustronnym błędem α < 0,016, przy założeniu, że stosunek przypadków dodatnich do ujemnych wynosi 2. Drugorzędne wyniki to diagnostyczność i opłacalność pomiaru eozynofili we krwi i pomiaru FeNO w porównaniu z prowokacjami z metacholiną; oraz modelowanie jednowymiarowe i wielowymiarowe między eozynofilami we krwi, FeNO i białkami zapalnymi (alarminy TSLP i IL-33; cytokiny typu 2 IL-4, -5, -13; chemokiny eotaksyna-3 i TARC) mierzone w NELF i surowicy.

OCZEKIWANE WYNIKI: Oczekujemy, że inflammometria typu 2 będzie użyteczną alternatywną ścieżką diagnostyczną z korzyściami wykraczającymi poza dokładność diagnostyczną dzięki wczesnemu wglądowi w fenotyp stanu zapalnego.

WPŁYW: To badanie obserwacyjne będzie wspierać dalsze badania walidacyjne i/lub próby oceniające diagnostykę wspomaganą biomarkerami POC i leczenie astmy w środowisku lokalnym. Pomiar biomarkerów w momencie diagnozy może ułatwić podejście „przewidywania i zapobiegania” do algorytmów diagnostycznych w chorobach dróg oddechowych