Obiektywna ocena wstrząsu mózgu za pomocą MRI i metabolomiki

Łagodne urazowe uszkodzenia mózgu (mTBI) stanowią poważny problem zdrowotny ze względu na ryzyko powikłań krótko- i długoterminowych. Aby zrozumieć skutki TBI (nazywanego również wstrząsem mózgu), w badaniach zbadano fizjologiczny i poznawczy wpływ wstrząsu mózgu na mózgi młodych i akademickich sportowców. Bazując na narażeniu sportowym (AE), najwięcej wstrząsów mózgu w National Collegiate Athletics Association (NCAA) występuje w zapasach mężczyzn, hokeju na lodzie mężczyzn i kobiet, piłce nożnej mężczyzn i piłce nożnej kobiet (Zuckerman i in. 2015). Szacuje się, że każdego roku w Stanach Zjednoczonych występuje 300 000 wstrząsów związanych ze sportem (SRC) wśród młodzieży i sportowców akademickich (Coronado i in. 2015; Gessel i in. 2007; Langlois i in. 2006; Thurman i in. 1998) . Jednak oszacowanie SRC byłoby prawdopodobnie rażąco niedoszacowane ze względu na zaniżoną liczbę zgłoszeń i brak poszukiwania pomocy medycznej (Karlin 2011; Kaut i in. 2003; Kerr i in. 2016; McCrea i in. 2004; Roozenbeek i in. 2013). W rzeczywistości roczna liczba SRC może sięgać od 1,6 do 3,8 miliona przypadków (Langlois et al. 2006).

Urazy mózgu klasyfikuje się jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie na podstawie zgłaszanych przez pacjenta objawów, upośledzenia funkcji poznawczych i uszkodzeń strukturalnych uwidocznionych za pomocą obrazowania medycznego (Bodin i in. 2012; DeCuypere i Kilmo 2012; DeMatteo i in. 2010; Roozenbeek i in. 2013). Głównym wyzwaniem, przed którym stoi diagnostyka mTBI, jest standaryzacja oceny, przewidywanie rokowania i umożliwienie ludziom powrotu do pracy lub uprawiania sportu. Aby dokładniej diagnozować i leczyć pacjentów, pracownicy służby zdrowia potrzebują lepszego zrozumienia, w jaki sposób dochodzi do ostrego uszkodzenia mózgu, a także harmonogramu powrotu do stanu sprzed wstrząśnienia mózgu. Najnowsze innowacje technologiczne obiecują uzupełnienie obecnych ocen behawioralnych i psychologicznych. Obecna diagnoza wstrząśnienia mózgu i mTBI często opiera się na testach, które oceniają sensoryczne sprzężenie zwrotne pacjenta, funkcje poznawcze, kontrolę motoryczną i objawy po wstrząśnieniu mózgu (Bodin i wsp. 2012; DeCuypere i Klimo 2012).

W badaniach wykazano, że obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) jako uzupełnienie śledzenia objawów jest nieocenionym narzędziem do wstrząsu mózgu. Stan istoty białej mózgu można przewidzieć na podstawie relatywistycznego kształtu mieliny otaczającej aksony i dyfuzyjności wody wzdłuż aksonów za pomocą techniki MRI zwanej obrazowaniem tensora dyfuzji (DTI) (Asken i in. 2018; Jonkman i wsp. 2015). Ponadto funkcję istoty szarej mózgu można ocenić za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) poprzez pomiar różnic paramagnetycznych między natlenioną i odtlenioną krwią, w oparciu o sygnał zależny od poziomu tlenu we krwi (BOLD) (Horn i wsp. 2014; Liu i wsp. 2018; Ogawa i wsp. 1990). Aktywowane obszary mózgu mają większy sygnał BOLD z powodu niejednorodności pola magnetycznego spowodowanego zmianami objętości krwi, przepływu krwi i lokalnego metabolizmu (Ogawa i wsp. 1990). fMRI można wykorzystać do analizy wzorców aktywacji stanu spoczynku mózgu, podstawowym systemem łączącym jest sieć trybu domyślnego (DMN) (Mak i in. 2017). Wykazano, że DMN ma zmniejszoną aktywność po mTBI (Bonnelle i wsp. 2011; Zhou i wsp. 2012).

Poważnym problemem związanym z urazami głowy jest potrzeba opracowania metody diagnozowania sportowców bezpośrednio po urazie. Rozwiązaniem może być rosnące zainteresowanie wykorzystaniem metabolomiki do odkrywania klinicznie istotnych biomarkerów związanych z łagodnym urazowym uszkodzeniem mózgu (mTBI). Jednak większość dotychczasowych badań opierała się wyłącznie na próbkach krwi i/lub docelowych panelach metabolitów obejmujących małe kohorty pacjentów bez odpowiedniej replikacji oraz walidacji nieprawidłowych zmian metabolicznych w krążeniu w niezależnym obrazowaniu mózgu opartym na MRI (Fiandaca i wsp. 2018; Orešič i wsp. 2016). Proponujemy włączenie analizy próbek śliny i moczu na czczo od pacjentów z mTBI w celu kompleksowego profilowania metabolitów przy użyciu technologii wysokowydajnej wielosegmentowej elektroforezy iniekcyjnej ze spektrometrią mas (DiBattista i in. 2019; Yamamoto i in. 2019), która pozwala na szybka, nieukierunkowana analiza polarnych/hydrofilowych metabolitów, a także niepolarnych/jonowych lipidów z rygorystyczną kontrolą jakości (Azab et al. 2019).

To badanie ma na celu śledzenie powrotu do zdrowia wstrząśnienia mózgu w ciągu 6 miesięcy przy użyciu klinicznych standardów objawów wstrząsu mózgu oraz obiektywnych wskaźników MRI i metabolomiki. Uczestnicy wstrząśnienia mózgu przejdą trzy wizyty studyjne: ostro w ciągu 2 tygodni od wstrząśnienia mózgu, 3-miesięczną obserwację i 6-miesięczną obserwację. Uczestnicy będą rekrutowani z St. Joseph's Healthcare Hamilton i lokalnych organizacji sportowych. Protokół badania będzie identyczny dla wszystkich trzech wizyt studyjnych. Uczestnicy wypełnią Skalę Objawów Powstrząsowych (PCSS) i Skalę Stresu Lękowego Depresji (DASS-42), aby zmierzyć obecność i zgłaszane przez siebie nasilenie typowych objawów po wstrząśnieniu mózgu. Dane MRI zostaną wykorzystane do pomiaru funkcji mózgu (fMRI w stanie spoczynku) i właściwości mikrostrukturalnych (obrazowanie tenoru dyfuzyjnego), podczas gdy metabolomika zmierzy, czy metabolity mają nieprawidłową obecność lub stężenie po wstrząśnieniu mózgu na podstawie próbek moczu i śliny. Te metody ilościowe zostaną porównane z subiektywnymi wynikami objawów wstrząśnienia mózgu, aby określić, czy nieprawidłowości w mózgu i fizjologiczne utrzymują się po ustąpieniu objawów oraz czy wstrząśnienie mózgu częściej dotyczy pewnych obszarów mózgu. Postawiono hipotezę, że we wszystkich trzech punktach czasowych funkcja mózgu będzie miała zmniejszoną złożoność fraktalną sygnału BOLD i łączność sieciową (reprezentatywną dla urazów związanych z wstrząsem mózgu), a uszkodzenie istoty białej będzie obecne w oparciu o podstawową metrykę DTI ułamkowej anizotropii. Postawiono również hipotezę, że objawy po wstrząśnieniu mózgu zostaną zgłoszone jako ustąpiły lub prawie ustąpiły podczas 3-miesięcznej wizyty kontrolnej w ramach badania.