Leczenie MB07133 Plus Sintilimabem u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (MB07133)

Kryteria przyjęcia:

1. Przedział wiekowy od 18 do 70 lat (w tym 18 i 70 lat), bez względu na płeć;
2. Nieresekcyjny rak wątrobowokomórkowy/mieszany rak wątroby potwierdzony rozpoznaniem patologicznym (tkanka patologiczna/cytologia) lub rozpoznaniem klinicznym (dynamiczny wzmocniony MRI/dynamiczna wzmocniona tomografia komputerowa);
3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana w wątrobie (zgodnie ze standardem RECISIT1.1);
4. Ocena czynności wątroby w skali Child-Pugh: A/B (≤ 7 punktów);
5. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 12 tygodni;
6. wynik ECOG 0 lub 1;
7. Pacjenci, którzy ukończyli chemioterapię/radioterapię z powodu nowotworów przez ponad 4 tygodnie (osoby, które otrzymywały chemioterapię nitrozomocznikiem i mitomycyną przez ponad 6 tygodni, osoby, które otrzymywały leki celowane drobnocząsteczkowo (takie jak sorafenib i lowatynib) przez ponad 2 tygodnie) lub osoby, które ukończyły chemioterapię/radioterapię przez ponad 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) oraz osoby, które otrzymały ostatnią interwencję, radioterapię, zabieg chirurgiczny i ablację przez okres dłuższy niż 4 tygodnie;
8. Niestosowanie żadnych leków przeciwnowotworowych w ciągu 2 tygodni przed pierwszym lekiem;
9. Należy odpowiednio kontrolować pacjentów z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, kontynuować przyjmowanie leków przeciwwirusowych i monitorować czynność wątroby Can oraz miano wirusa zapalenia wątroby typu B (takie jak: DNA HBV <104 kopii/ml (2000IU/ml)).
10. Jeżeli czynność głównego narządu jest prawidłowa, spełnia następujące normy: rutynowe badanie krwi: HGB ≥ 90 g/L; ANC ≥ 1,5 × 109/l; PLT ≥ 80 × 109/l; Badanie biochemiczne krwi: ALB ≥ 28 g/L; ALT i AST ≤ 5,0 × ULTBIL ≤ 1,5 × GGN; Kreatynina ≤ 1,5 × GGN; Poziom elektrolitu jest prawidłowy lub prawidłowy po leczeniu lub uznany przez badacza za nieprawidłowy bez znaczenia klinicznego; Rutynowe badanie moczu: Białko w moczu ≤ 1+, jeśli białko w moczu ≥ 2+, ale białko w moczu w ciągu doby <1,0g, może zostać włączony do tej grupy; Wyniki EKG: QTcB <470 ms dla mężczyzn i <480 ms dla kobiet; Czynność tarczycy: Hormon tyreotropowy (TSH) i wolna tyroksyna (FT3) mieszczą się w granicach normy lub zostały uznane przez badaczy za nieprawidłowe bez znaczenia klinicznego.
11. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni mający partnerów seksualnych w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres leczenia i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniego leku; Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani w okresie laktacji.
12. Pacjent dobrowolnie podpisuje pisemny formularz świadomej zgody i jest w stanie zastosować się do wizyty i związanych z nią procedur przewidzianych w planie.

Kryteria wyłączenia:

1. Umiarkowane lub większe ilości płynu w klatce piersiowej/wodobrzusze i wysięku osierdziowego z objawami klinicznymi; Osoby, które w ciągu ostatniego miesiąca otrzymały drenaż klatki piersiowej/wodobrzusza; Do tej grupy można włączyć jedynie niewielką ilość wysięku w klatce piersiowej/wodobrzusze i wysięku osierdziowego, stwierdzoną w badaniu obrazowym bez objawów;
2. Skrzep główny raka żyły wrotnej oddziałuje jednocześnie na przeciwną gałąź żyły wrotnej lub jednocześnie na skrzeplinę raka żyły krezkowej górnej i żyły głównej dolnej, co zostało potwierdzone przez badacza;
3. Wcześniejsza historia przeszczepiania wątroby;
4. Żółtaczka obturacyjna i niewydolność wątroby skutkująca encefalopatią wątrobową; Guz naciekający żyłę główną dolną i tworzący skrzeplinę nowotworową w żyle głównej dolnej; Jeśli można dostarczyć wyniki histologiczne/patologiczne, do tej grupy nie można włączyć pacjentów z włóknistym blaszkowym lub mięsakowym rakiem wątrobowokomórkowym lub rakiem dróg żółciowych;
5. Zwłóknienie płuc w przeszłości i obecnie, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, zapalenie płuc związane z narkotykami, ciężkie uszkodzenie czynności płuc i inne choroby płuc;
6. W okresie 4 tygodni przed pierwszym podaniem stosowano leki immunosupresyjne, z wyłączeniem kortykosteroidów stosowanych miejscowo lub kortykosteroidów o działaniu fizjologicznym w dawkach fizjologicznych w postaci aerozolu do nosa, inhalacji lub w inny sposób. Dozwolone jest tymczasowe stosowanie kortykosteroidów w celu zapobiegania reakcjom alergicznym lub leczenia objawów niewydolności oddechowej, takich jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc;
7. Ciężkie infekcje występujące w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi powikłania infekcyjne wymagające hospitalizacji, bakteriemia, ciężkie zapalenie płuc itp.;
8. Pacjenci, którzy wcześniej stosowali inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (takie jak przeciwciała anty PD-1, anty PD-L1 i anty CTLA-4) i doświadczyli następujących działań niepożądanych związanych z punktami kontrolnymi układu odpornościowego, niezależnie od powrotu do zdrowia, nie kwalifikują się do włączenia do badania: ) ≥ Zdarzenia niepożądane dotyczące oczu stopnia 3 b) Dysfunkcja wątroby stopnia 4 c) ≥ Toksyczność neurologiczna stopnia 3 d) ≥ Zapalenie jelita grubego stopnia 3 e) ≥ Toksyczność nerkowa stopnia 3 f) ≥ Zapalenie płuc stopnia 3;
9. W przypadku pacjentów, którzy otrzymują radioterapię na 4 tygodnie przed pierwszym podaniem, przed włączeniem muszą spełnić wszystkie poniższe warunki: obecnie nie występują reakcje toksyczne związane z radioterapią, nie ma konieczności stosowania glikokortykosteroidów oraz popromienne zapalenie płuc, popromienne zapalenie wątroby , popromienne zapalenie jelit itp. są wykluczone; Z wyjątkiem paliatywnej radioterapii zmian kostnych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem;
10. osoby z dodatnim wynikiem na przeciwciała HIV; Dodatnie przeciwciała specyficzne dla Treponema pallidum: jeśli wynik testu TRUST/RPR jest ujemny, można go włączyć do tej grupy;
11. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (takie jak stosowanie leków łagodzących choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) wystąpiły w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem. Zezwalaj na stosowanie alternatywnych terapii (takich jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej). Znana historia pierwotnego niedoboru odporności. Pacjenci z jedynie dodatnimi przeciwciałami autoimmunologicznymi muszą potwierdzić obecność chorób autoimmunologicznych w oparciu o ocenę badaczy;
12. W ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub planowanym przyjęciem żywych atenuowanych szczepionek w okresie badania;
13. Osoby, u których w ciągu 5 lat wystąpiły inne pierwotne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak i raka szyjki macicy in situ, które otrzymały wystarczające leczenie;
14. Pacjenci z aktywnym krwawieniem lub nieprawidłową funkcją krzepnięcia (PT>16s, APTT>43s, INR ≥ 2), skłonnością do krwawień lub poddawani terapii trombolitycznej, przeciwzakrzepowej lub przeciwpłytkowej (z wyjątkiem pacjentów wymagających heparyny ze względu na PICC lub cewnikowanie żył głębokich); Osoby ze znacznym krwawieniem/utratą krwi (większą niż 450 ml) w ciągu 28 dni;
15. jednoczesne przyjmowanie leków (takich jak amiodaron, chinidyna itp.), które mogą wydłużać odstęp QTc i/lub wywoływać torsade de pointe (Tdp);
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
17. Wszelkie istotne nieprawidłowości kliniczne i laboratoryjne, które zdaniem badaczy wpływają na ocenę bezpieczeństwa, takie jak: poważne lub istotne z medycznego punktu widzenia zakażenia, niekontrolowana cukrzyca (hemoglobina glikozylowana>9,0%), pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, którego nie można obniżyć do poniższego zakresu po leczeniu dwoma lub mniej lekami przeciwnadciśnieniowymi (ciśnienie skurczowe <160 mmHg, ciśnienie rozkurczowe <100 mmHg), neuropatia obwodowa stopnia II lub wyższego (CTC AE V5.0) Zastoinowa niewydolność serca , zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy itp.
18. Historia kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej;
19. Osoby z niestabilnym ośrodkowym układem nerwowym, przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych i zaburzeniami psychicznymi; Do grupy można włączyć pacjentów ze stabilnymi przerzutami do mózgu po leczeniu (nie ma konieczności leczenia przez co najmniej 4 tygodnie);
20. w ciągu ostatnich 3 miesięcy występowały w przeszłości krwawienia z przewodu pokarmowego lub wyraźna tendencja do krwawień z przewodu pokarmowego, np. znane miejscowe aktywne zmiany wrzodowe;
21. Pacjenci ze znacząco nieprawidłowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej;
22. Do tej grupy można włączyć aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C, czyli osoby, które mają wynik anty-HCV-dodatni i HCV RNA-dodatni oraz osoby, które po leczeniu uzyskują wynik negatywny na obecność HCV RNA; Osoby zakażone ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C, z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) >2000IU/ml lub 104 kopii/ml; RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) >103 kopii/ml; Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i przeciwciała anty-HCV były jednocześnie dodatnie.
23. Po leczeniu przeciwwirusowym do grupy można zapisać osoby nie spełniające powyższych norm;
24. Czynna gruźlica płuc (TB), która jest leczona przeciwgruźliczo lub była leczona przeciwgruźliczo w ciągu roku przed pierwszym podaniem;
25. Osoby stosujące jakiekolwiek znane leki lub substancje silnie hamujące lub indukujące enzymy mikrosomalne wątrobowe CYP3A4 28 dni przed zastosowaniem badanego leku;
26. Pacjenci, u których podejrzewa się alergię na araC lub podobne leki w wywiadzie;
27. Objawy dny moczanowej i kwas moczowy we krwi >430 umol/l;
28. Każdy znany niedobór metabolizmu glutationu lub konieczność stosowania dużych dawek acetaminofenu/Tylenolu ® (>1 g/dzień) lub osoby, które wymagają lub stosują dawki leków powodujących spożycie glutationu;
29. Pacjenci, którzy brali udział w badaniach klinicznych innych leków i stosowali badany lek w ciągu 28 dni przed zastosowaniem badanego leku (zarejestrowani jako ostatnie użycie leku);
30. Pacjenci, u których zdaniem badaczy występują inne czynniki, które nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu.