Лечение MB07133 плюс синтилимабом у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (MB07133)

Критерии включения:

1. Возрастной диапазон от 18 до 70 лет (в том числе 18 и 70 лет), независимо от пола;
2. Неоперабельный гепатоцеллюлярный рак/смешанный рак печени, подтвержденный патологоанатомическим диагнозом (патологическая ткань/цитология) или клиническим диагнозом (МРТ с динамическим усилением/КТ с динамическим усилением);
3. По крайней мере одно измеримое поражение печени (в соответствии со стандартом RECISIT1.1);
4. Оценка функции печени по шкале Чайлд-Пью: А/В (≤ 7 баллов);
5. Ожидаемое время выживания ≥ 12 недель;
6. оценка ECOG 0 или 1;
7. Пациенты, завершившие химиотерапию/лучевую терапию опухолей в течение более 4 недель (те, кто получал химиотерапию нитрозомочевиной и митомицином более 6 недель, те, кто получал низкомолекулярные таргетные препараты (такие как сорафениб и ловатиниб) в течение более 2 недель) или те, кто завершил химиотерапию/лучевую терапию в течение более 5 периодов полураспада (предел по времени, в зависимости от того, какой из них дольше), а также те, кто получил последнее вмешательство, лучевую терапию, хирургическое вмешательство и абляционное лечение в течение более 4 недель;
8. Не применять противоопухолевые препараты в течение 2 недель до первого приема препарата;
9. Пациенты с активным гепатитом B должны находиться под соответствующим контролем, продолжать принимать противовирусные препараты и контролировать функцию печени. Может ли быть вирусная нагрузка гепатита B (например, ДНК HBV<104 копий/мл (2000 МЕ/мл)).
10. Если основная функция органа в норме, она соответствует следующим нормам: рутинное исследование крови: HGB ≥ 90 г/л; АНК ≥ 1,5 × 109/л; ПЛТ ≥ 80 × 109/л; Биохимический анализ крови: АЛБ ≥ 28 г/л; АЛТ и АСТ ≤ 5,0 × ULNTBIL ≤ 1,5 × ULN; Креатинин ≤ 1,5 × ВГН; Электролит в норме или в норме после лечения или, по мнению исследователя, отклоняется от нормы и не имеет клинического значения; Рутинное исследование мочи: белок в моче ≤ 1+, если белок в моче ≥ 2+, но белок в суточной моче <1,0 г, его можно включить в группу; Результаты ЭКГ: QTcB<470 мс для мужчин и <480 мс для женщин; Функция щитовидной железы: Тиреотропный гормон (ТТГ) и свободный тироксин (FT3) находятся в пределах нормы или были определены исследователями как отклонения от нормы, не имеющие клинического значения.
11. Пациентки женского пола детородного возраста или пациенты мужского пола, имеющие половых партнеров детородного возраста, должны принимать эффективные меры контрацепции на протяжении всего периода лечения и через 6 мес после последнего приема препарата; Женщинам детородного возраста нельзя находиться в период беременности или кормления грудью.
12. Пациент добровольно подписывает письменную форму информированного согласия и может соблюдать посещение и связанные с ним процедуры, предусмотренные планом.

Критерий исключения:

1. Умеренное или большее количество грудной клетки/асцита и выпота в перикарде с клиническими симптомами; Те, кто получил дренирование грудной клетки/асцита в течение последнего месяца; В эту группу можно включить только небольшое количество грудной клетки/асцита и выпота в перикарде, обнаруженного при визуализации без каких-либо симптомов;
2. Тромб рака главной воротной вены одновременно поражает контрлатеральную ветвь воротной вены или одновременно поражает тромб раковой опухоли верхней брыжеечной вены и нижней полой вены, что было подтверждено исследователем;
3. Предыдущая история трансплантации печени;
4. Механическая желтуха и печеночная недостаточность, приводящие к печеночной энцефалопатии; Опухоль, прорастающая нижнюю полую вену и образующая опухолевый тромб в нижней полой вене; Если могут быть предоставлены гистологические/патологические результаты, пациенты с фиброзной ламеллярной или саркоматозной гепатоцеллюлярной карциномой или холангиокарциномой не могут быть включены в группу;
5. Предыдущий и текущий анамнез фиброза легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лекарственной пневмонии, тяжелого нарушения функции легких и других заболеваний легких;
6. В течение 4 недель до первого применения применялись иммунодепрессанты, за исключением кортикостероидов местного применения или физиологических доз системных кортикостероидов посредством назального спрея, ингаляций или других средств. Временное применение кортикостероидов разрешено для предотвращения аллергических реакций или лечения симптомов респираторного дистресса, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких;
7. Тяжелые инфекции, возникшие в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, инфекционные осложнения, требующие госпитализации, бактериемию, тяжелую пневмонию и т. д.;
8. Пациенты, которые ранее использовали ингибиторы иммунных контрольных точек (такие как антитела против PD-1, анти-PD-L1 и анти-CTLA-4) и испытали следующие нежелательные явления, связанные с иммунными контрольными точками, независимо от выздоровления, не подходят для включения: ) ≥ нежелательные явления со стороны глаз 3-го уровня b) дисфункция печени 4-го уровня c) ≥ неврологическая токсичность 3-го уровня d) ≥ колит 3-го уровня e) ≥ почечная токсичность 3-го уровня f) ≥ воспаление легких 3-го уровня;
9. Для пациентов, получающих лучевую терапию за 4 недели до первого введения, перед включением в набор должны быть выполнены все следующие условия: в настоящее время отсутствуют токсические реакции, связанные с лучевой терапией, нет необходимости использовать глюкокортикоиды, а также лучевая пневмония, радиационный гепатит исключены радиационный энтерит и др.; За исключением паллиативной лучевой терапии поражений костей в течение 7 дней до начала исследуемого лечения;
10. ВИЧ-позитивные лица; Положительный результат на специфические антитела к Treponema pallidum: если тест TRUST/RPR отрицательный, его можно включить в группу;
11. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (например, применение противосудорожных препаратов, кортикостероидов или иммунодепрессантов), возникли в течение 2 лет до первого введения. Разрешить использование альтернативных методов лечения (таких как тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности). Известная история первичного иммунодефицита. Пациентам только с положительными аутоиммунными антителами необходимо подтвердить наличие аутоиммунных заболеваний на основании заключения исследователей;
12. В течение 4 недель до первого введения или запланированного приема живой аттенуированной вакцины в течение периода исследования;
13. Лица с другими первичными злокачественными опухолями в течение 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи и рака шейки матки in situ, получившие достаточное лечение;
14. Пациенты с активным кровотечением или нарушением функции свертывания крови (ПВ>16, АЧТВ>43, МНО ≥ 2), склонностью к кровотечениям или проходящие тромболизис, антикоагулянтную или антиагрегантную терапию (за исключением пациентов, которым требуется гепарин из-за PICC или катетеризации глубоких вен); Лица со значительным кровотечением/потерей крови (более 450 мл) в течение 28 дней;
15. Одновременный прием препаратов (таких как амиодарон, хинидин и др.), которые могут удлинять интервал QT и/или индуцировать тахикардию типа «пируэт» (Tdp);
16. Беременные или кормящие женщины;
17. Любые существенные клинические и лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователей, влияют на оценку безопасности, например: серьезные или важные с медицинской точки зрения инфекции, неконтролируемый диабет (гликозилированный гемоглобин> 9,0%), пациенты с гипертензией, которую невозможно снизить до следующего диапазона после лечения двумя или менее антигипертензивными препаратами (систолическое давление <160 мм рт. ст., диастолическое давление < 100 мм рт. ст.), периферическая нейропатия II степени или выше (CTC AE V5.0) Застойная сердечная недостаточность , инфаркт миокарда в течение 6 мес и др.
18. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе;
19. Лицам с нестабильной центральной нервной системой, менингеальными метастазами и психическими расстройствами; В группу могут быть включены пациенты со стабильными метастазами в головной мозг после лечения (нет необходимости в лечении в течение как минимум 4 недель);
20. В течение последних 3 месяцев в анамнезе отмечались желудочно-кишечные кровотечения или явная тенденция к желудочно-кишечным кровотечениям, например, известные местные активные язвенные поражения;
21. Пациенты со значительно аномальной скоростью клубочковой фильтрации;
22. В эту группу могут быть включены активный гепатит С, то есть те, кто является анти-ВГС-положительным и положительным по РНК ВГС, а также те, у кого после лечения РНК ВГС становится отрицательным; Лица, инфицированные острым или хроническим гепатитом В или гепатитом С, с ДНК вируса гепатита В (HBV) >2000МЕ/мл или 104 копий/мл; РНК вируса гепатита С (ВГС) >103 копий/мл; Поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) и антитела против ВГС были положительными одновременно.
23. После противовирусного лечения в группу могут быть зачислены те, у кого уровень ниже вышеуказанных стандартов;
24. Активный туберкулез легких (ТБ), получающий противотуберкулезное лечение или получивший противотуберкулезное лечение в течение одного года до первого введения;
25. Лица, употребляющие какие-либо известные препараты или вещества, которые сильно ингибируют или индуцируют микросомальные ферменты печени CYP3A4, за 28 дней до применения исследуемого препарата;
26. Субъекты с подозрением на аллергию на araC или аналогичные препараты в анамнезе;
27. Симптомы подагры и уровень мочевой кислоты в крови >430 мкмоль/л;
28. Любой известный дефицит метаболизма глутатиона или потребность в высоких дозах ацетаминофена/тайленола ® (>1 г/день), или субъекты, которым требуются или используются дозы лекарств, которые будут потреблять глутатион;
29. Пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях других препаратов и принимавшие исследуемый препарат в течение 28 дней до применения исследуемого препарата (записывались как последний раз применения препарата);
30. Субъекты, у которых, по мнению исследователей, есть другие факторы, которые не подходят для участия в этом исследовании.