Badanie kliniczne dotyczące zindywidualizowanego dawkowania wankomycyny w oparciu o populacyjny model PK

1. Cel badawczy Celem tego badania klinicznego jest porównanie skuteczności klinicznej zindywidualizowanego dawkowania w oparciu o model farmakokinetyki populacyjnej (PK) i empirycznego dawkowania wankomycyny u uczestników z ciężkimi zakażeniami.

   Ma na celu odpowiedź, czy indywidualne dawkowanie wankomycyny w oparciu o populacyjny model PK jest lepsze od dawkowania empirycznego pod względem skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa.

2. Metody badawcze 112 pacjentów leczonych wankomycyną z powodu ciężkich zakażeń wywołanych przez podejrzane lub potwierdzone ziarniaki Gram-dodatnie podczas hospitalizacji w Drugim Szpitalu Xiangya na Uniwersytecie Central South zostanie pobranych prospektywnie (wielkość próby jest obliczana zgodnie ze wzorem do obliczenia wielkości próby dla celów klinicznych rozprawa o zaletach i wadach). W tym badaniu ciężkie zakażenie Gram-dodatnie definiuje się jako bakteriemię, posocznicę, infekcyjne zapalenie wsierdzia, zapalenie płuc i zapalenie mózgu/zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane zakażeniem Gram-dodatnim z podejrzeniem klinicznym lub posiewem mikrobiologicznym. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu zgodnie z kryteriami włączenia i wykluczenia ustalonymi w tym badaniu. Wszystkie wykluczone przypadki należy zapisać do wykorzystania w przyszłości. Na koniec testu zostanie obliczona szybkość wydalania i przeprowadzona analiza bezpieczeństwa.

   Przed realizacją badania projektant badań użyje komputerowo zaprogramowanego przetwarzania danych w celu wygenerowania losowej sekwencji, a grupa uczestników zostanie ustalona na podstawie liczb losowych. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy eksperymentalnej i grupy kontrolnej. Zastosowana zostanie metoda pojedynczej ślepej próby. Projektanci badań, klinicyści i analitycy statystyczni będą świadomi istnienia grup uczestników, ale nie ujawniają tych informacji uczestnikom ani ich upoważnionym przedstawicielom.

   Grupa eksperymentalna będzie prowadzona przy łóżku pacjenta w zakresie zindywidualizowanego dawkowania wankomycyny za pomocą oprogramowania dozymetrycznego leku, które zawiera model PK opracowany przez Robertsa JA i in. w celu uzyskania danych od pacjentów z sepsą. Model opracowany przez Robertsa JA i in. został zweryfikowany w wielu ośrodkach i wykazał dobrą zdolność przewidywania danych dotyczących stężenia w czasie u pacjentów. Po wprowadzeniu podstawowych informacji o uczestnikach, takich jak płeć, wiek, masa ciała i współczynnik klirensu kreatyniny (CCR), narzędzie programowe może obliczyć schemat dawkowania, który szacuje się na osiągnięcie docelowej farmakodynamiki (PD). Pole pod krzywą (AUC24) wynoszące 400–600 mg·h/l ​​identyfikuje się jako docelową PD dla wankomycyny. Grupie kontrolnej będzie podawane empirycznie (15-20 mg/kg wankomycyny podawane we wlewie przerywanym co 8-12 godzin, w zależności od rzeczywistej masy ciała uczestników).

   Stężenie minimalne (Cmin) i stężenie maksymalne (Cmax) wankomycyny w obu grupach zostaną zmierzone po osiągnięciu stanu stacjonarnego przez dawkowanie wankomycyny, a CCR, objętość dystrybucji (Vd) i AUC24 wankomycyny zostaną obliczone na podstawie Równanie PK pierwszego rzędu. Ponadto zebrane zostaną dane demograficzne i dane kliniczne obu grup uczestników. Dane demograficzne obejmowały płeć, wiek, wzrost, masę ciała i wskaźnik masy ciała (BMI). Dane kliniczne obejmowały stężenie kreatyniny w surowicy (SCR), CCR, poziom albuminy w surowicy, schemat dawkowania wankomycyny, temperaturę ciała, liczbę białych krwinek (WBC), odsetek neutrofili (NEUT%), prokalcytoninę w surowicy (PCT), białko C-reaktywne w surowicy ( CRP), ostra fizjologia i przewlekła ocena stanu zdrowia (APACHE) Ⅱ, sekwencyjna ocena niewydolności narządów (SOFA), długość pobytu na oddziale intensywnej terapii neurologicznej (NICU), wyniki 30-dniowe i wyniki 90-dniowe. Ponadto zbierane będą również dane dotyczące działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wankomycyny i jednoczesnego stosowania leków nefrotoksycznych.

   Stężenia wankomycyny, dane demograficzne i dane kliniczne dwóch grup uczestników zostaną zapisane w formularzach opisu przypadku.

   Stężenia wankomycyny i dane kliniczne zebrane po zakończeniu leczenia wankomycyną zostaną porównane w obu grupach, aby odpowiedzieć na pytanie, czy zindywidualizowane dawkowanie wankomycyny w oparciu o populacyjny model PK jest lepsze od leczenia empirycznego pod względem skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa.

3. Metoda analizy statystycznej Do analizy statystycznej zostanie wykorzystany program SPSS 26.0. Do porównania ciągłych danych pomiędzy grupami zostanie zastosowany test t niezależnej próbki lub test U Manna-Whitneya w teście nieparametrycznym. Do porównania danych nominalnych pomiędzy grupami stosuje się test chi-kwadrat. Wszystkie testy są dwustronne, a p < 0,05 uważa się za istotne statystycznie.
4. Przetwarzanie danych i przechowywanie zapisów 4.1 Przechowywanie formularzy opisów przypadku W oparciu o oryginalne dane uczestników badacz zarejestruje dane w formularzu raportu przypadku w sposób terminowy, kompletny, poprawny i prawdziwy. Osoba prowadząca badanie potwierdzi, że wszystkie formularze opisu przypadku są prawidłowo wypełnione i zgodne z oryginalnymi danymi. Formularz opisu przypadku powinien zostać podpisany przez operatora i recenzenta. Wszelkie błędy i pominięcia należy na bieżąco korygować. Oryginalne zapisy powinny być przejrzyste i widoczne podczas modyfikacji, a modyfikacja powinna być podpisana i opatrzona datą przez badacza.

4.2 Gromadzenie, wprowadzanie i zarządzanie danymi Wszystkie oryginalne zapisy należy wypełnić dokładnie, zgodnie z protokołem, a wszelkie poprawki należy podkreślić. Marginalizacja poprawionych danych powinna być podpisana i opatrzona datą przez osobę dochodzeniową i nie powinna usuwać ani zastępować oryginalnych zapisów. Przed wprowadzeniem danych należy zapoznać się z treścią każdej zapisanej pozycji. Nazewnictwo baz danych powinno być ustandaryzowane, czytelne i łatwe do znalezienia. Badacz powinien zapewnić ich dokładność, bezpieczeństwo i poufność. Po wprowadzeniu danych należy sprawdzić dane w niektórych rekordach, aby zrozumieć jakość danych wejściowych, a także przeanalizować i rozwiązać istniejące problemy. Po zakończeniu badania statystycy powinni dodatkowo potwierdzić, że wybrane próbki w pełni spełniają wymogi kryteriów włączenia zgodnie z kryteriami włączenia określonymi w protokole oraz dokładnie sprawdzić, czy istnieją próbki spełniające kryteria wykluczenia. Jeżeli tak, należy je usunąć w trakcie prowadzenia statystyk, a w raporcie opisać przyczyny wykluczenia. Wszystkie próbki spełniające wymogi badania zostaną poddane analizie statystycznej zgodnie z metodami statystycznymi określonymi w protokole. Dane statystyczne i wyniki zostaną wiernie zarejestrowane i przekazane autorowi raportu w celu przygotowania raportu.