Estudio clínico de dosificación individualizada de vancomicina según el modelo farmacocinético poblacional

1. Propósito de la investigación El objetivo de este ensayo clínico es comparar la eficacia clínica de la dosificación individualizada basada en el modelo de farmacocinética poblacional (PK) y la dosificación empírica de vancomicina en participantes con infecciones graves.

   Su objetivo es responder si la dosificación individual de vancomicina basada en el modelo farmacocinético poblacional es superior a la dosificación empírica en términos de eficacia clínica y seguridad.

2. Métodos de investigación Se recolectarán prospectivamente 112 sujetos tratados con vancomicina por infecciones graves causadas por cocos grampositivos sospechosos o confirmados durante la hospitalización en el Segundo Hospital Xiangya de la Universidad Central Sur (el tamaño de la muestra se calcula de acuerdo con la fórmula de cálculo del tamaño de la muestra para pruebas clínicas juicios de méritos y deméritos). La infección grave por grampositivos se define en este estudio como bacteriemia, sepsis, endocarditis infecciosa, neumonía y encefalitis/meningitis causada por infección por grampositivos con sospecha clínica o evidencia de cultivo microbiológico. Los participantes elegibles serán evaluados de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión establecidos en este estudio. Todos los casos excluidos deben registrarse para referencia futura. Al final de la prueba, se calculará la tasa de desprendimiento y se realizará el análisis de seguridad.

   Antes de la implementación del estudio, el diseñador de la investigación utilizará procesamiento de datos programado por computadora para generar una secuencia aleatoria, y el grupo de participantes se determinará de acuerdo con números aleatorios. Los participantes serán asignados aleatoriamente al grupo experimental y al grupo de control. Se utilizará un método simple ciego. Los diseñadores de estudios, médicos y analistas estadísticos conocerán los grupos de participantes, pero no revelan esta información a los participantes ni a sus representantes autorizados.

   El grupo experimental será guiado junto a la cama con dosificación individualizada de vancomicina mediante una herramienta de software de dosimetría de fármacos que incorpora un modelo PK desarrollado por Roberts JA et al. para datos de pacientes con sepsis. El modelo desarrollado por Roberts JA et al. ha sido validado en múltiples centros por tener una buena capacidad para predecir los datos de concentración-tiempo de los pacientes. Una vez que se ingresa la información básica de los participantes, como sexo, edad, peso corporal y tasa de aclaramiento de creatinina (CCR), la herramienta de software puede calcular el régimen de dosificación que se estima para lograr el objetivo farmacodinámico (PD). El área bajo la curva (AUC24) de 400-600 mg·h/L se identifica como el objetivo de EP de la vancomicina. Al grupo de control se le administrará empíricamente (15 a 20 mg/kg de vancomicina infundidos de forma intermitente cada 8 a 12 horas, dependiendo del peso corporal real de los participantes).

   La concentración mínima (Cmin) y la concentración máxima (Cmax) de vancomicina en los dos grupos se medirán después de que la dosis de vancomicina alcance el estado estacionario, y el CCR, el volumen de distribución (Vd) y el AUC24 de vancomicina se calcularán en función de la ecuación PK de primer orden. Además, se recopilarán datos demográficos y datos clínicos de ambos grupos de participantes. Los datos demográficos incluyeron sexo, edad, altura, peso corporal e índice de masa corporal (IMC). Los datos clínicos incluyeron creatinina sérica (SCR), CCR, nivel de albúmina sérica, régimen de dosificación de vancomicina, temperatura corporal, recuento de glóbulos blancos (WBC), porcentaje de neutrófilos (NEUT%), procalcitonina sérica (PCT), proteína C reactiva sérica ( CRP), Evaluación de fisiología aguda y salud crónica (APACHE) Ⅱ, Evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA), duración de la estadía en la unidad de cuidados intensivos neurológicos (UCIN), resultados a 30 días y resultados a 90 días. Además, también se recogerán las reacciones adversas relacionadas con la vancomicina y el uso concomitante de fármacos nefrotóxicos.

   Las concentraciones de vancomicina, los datos demográficos y los datos clínicos de los dos grupos de participantes se registrarán en los formularios de informe de casos.

   Las concentraciones de vancomicina y los datos clínicos recopilados después de finalizar el tratamiento con vancomicina se compararán entre los dos grupos para responder si la dosificación individualizada de vancomicina basada en el modelo farmacocinético poblacional es superior al tratamiento empírico en términos de eficacia clínica y seguridad.

3. Método de análisis estadístico Se utilizará el software SPSS 26.0 para el análisis estadístico. Se utilizará la prueba t de muestra independiente o la prueba U de Mann-Whitney en una prueba no paramétrica para comparar datos continuos entre grupos. La prueba de chi-cuadrado se utiliza para comparar datos nominales entre grupos. Todas las pruebas son de dos colas y p < 0,05 se considera estadísticamente significativo.
4. Procesamiento de datos y preservación de registros 4.1 Preservación de los formularios de informe de caso Con base en los datos originales de los participantes, el investigador registrará los datos en el formulario de informe de caso de manera oportuna, completa, correcta y verdadera. El investigador confirmará que todos los formularios de informe de casos estén correctamente completados y sean consistentes con los datos originales. El formulario de informe de caso debe estar firmado por el operador y el revisor. Cualquier error u omisión debe corregirse de manera oportuna. Los registros originales deben mantenerse claros y visibles durante la modificación, y la modificación debe estar firmada y fechada por el investigador.

4.2 Recopilación, ingreso y gestión de datos Todos los registros originales deben completarse cuidadosamente de acuerdo con el protocolo y cualquier corrección debe subrayarse. La marginación de los datos corregidos debe estar firmada y fechada por el investigador y no debe borrar ni sobrescribir los registros originales. Antes de ingresar datos, comprenda el contenido de cada elemento registrado. Los nombres de las bases de datos deben estar estandarizados, legibles y fáciles de encontrar. El investigador debe garantizar su exactitud, seguridad y confidencialidad. Después de la entrada de datos, se deben verificar los datos de algunos registros para comprender la calidad de la entrada y se deben analizar y resolver los problemas existentes. Una vez finalizado el estudio, los estadísticos deben confirmar además que las muestras seleccionadas cumplen plenamente los requisitos de los criterios de inclusión de acuerdo con los criterios de inclusión especificados en el protocolo, y verificar cuidadosamente si hay muestras que cumplan con los criterios de exclusión. Si los hay, deberían eliminarse durante las estadísticas y los motivos de la exclusión deberían describirse en el informe. Todas las muestras que cumplan con los requisitos del estudio serán analizadas estadísticamente según los métodos estadísticos especificados en el protocolo. Los datos estadísticos y los resultados se registrarán fielmente y se proporcionarán al redactor del informe para su preparación.