Klinisk undersøgelse af individualiseret vancomycin-dosering baseret på populations-PK-model

1. Forskningsformål Målet med dette kliniske forsøg er at sammenligne den kliniske effekt af individualiseret dosering baseret på populationsfarmakokinetikmodellen (PK) og empirisk dosering af vancomycin hos deltagere med alvorlige infektioner.

   Det har til formål at svare på, om individuel vancomycindosering baseret på populations-PK-model er overlegen i forhold til empirisk dosering med hensyn til klinisk effekt og sikkerhed.

2. Forskningsmetoder 112 forsøgspersoner, der behandles med vancomycin for alvorlige infektioner forårsaget af mistænkte eller bekræftede gram-positive kokker under indlæggelse på det andet Xiangya-hospital ved Central South University, vil blive prospektivt indsamlet (prøvestørrelsen beregnes i henhold til prøvestørrelsens beregningsformel for klinisk forsøg på fordele og ulemper). Alvorlig gram-positiv infektion er i denne undersøgelse defineret som bakteriæmi, sepsis, infektiøs endocarditis, lungebetændelse og encephalitis/meningitis forårsaget af gram-positiv infektion med klinisk mistanke eller tegn på mikrobiologisk dyrkning. Kvalificerede deltagere vil blive screenet i henhold til inklusions- og eksklusionskriterierne fastsat i denne undersøgelse. Alle udelukkede tilfælde skal registreres til fremtidig reference. Ved afslutningen af ​​testen vil udskillelsesraten blive beregnet, og sikkerhedsanalysen vil blive udført.

   Inden gennemførelsen af ​​undersøgelsen vil forskningsdesigneren bruge computerprogrammeret databehandling til at generere en tilfældig sekvens, og gruppen af ​​deltagere vil blive bestemt efter tilfældige tal. Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt forsøgsgruppen og kontrolgruppen. En enkelt-blind metode vil blive brugt. Studiedesignere, klinikere og statistiske analytikere vil være opmærksomme på grupper af deltagere, men de videregiver ikke disse oplysninger til deltagere eller deres autoriserede repræsentanter.

   Forsøgsgruppen vil blive guidet ved sengen med individualiseret vancomycin-dosering af et lægemiddeldosimetri-softwareværktøj, der inkorporerer en PK-model udviklet af Roberts JA et al. for data fra sepsispatienter. Modellen udviklet af Roberts JA et al. er blevet valideret i flere centre for at have en god evne til at forudsige koncentration-tidsdata for patienter. Når først de grundlæggende oplysninger om deltagere såsom køn, alder, kropsvægt og kreatininclearance rate (CCR) er indtastet, kan softwareværktøjet beregne det doseringsregime, der estimeres til at nå det farmakodynamiske (PD) mål. Arealet under kurven (AUC24) på ​​400-600 mg·t/L er identificeret som PD-målet for vancomycin. Kontrolgruppen vil blive administreret empirisk (15-20 mg/kg vancomycin infunderet med mellemrum hver 8.-12. time afhængig af deltagernes faktiske kropsvægt).

   Lavkoncentrationen (Cmin) og peak-koncentrationen (Cmax) af vancomycin i de to grupper vil blive målt, efter at doseringen af ​​vancomycin opnår steady state, og CCR, distributionsvolumen (Vd) og AUC24 for vancomycin vil blive beregnet baseret på førsteordens PK-ligning. Derudover vil demografiske data og kliniske data for begge grupper af deltagere blive indsamlet. Demografiske data inkluderede køn, alder, højde, kropsvægt og kropsmasseindeks (BMI). Kliniske data inkluderede serum kreatinin (SCR), CCR, serum albumin niveau, vancomycin doseringsregime, kropstemperatur, antal hvide blodlegemer (WBC), procent af neutrofiler (NEUT%), serum procalcitonin (PCT), serum C-reaktivt protein ( CRP), Akut fysiologi og kronisk helbredsevaluering (APACHE) Ⅱ, Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), længden af ​​ophold på neurologisk intensivafdeling (NICU), 30-dages resultater og 90-dages resultater. Derudover vil vancomycin-relaterede bivirkninger og samtidig brug af nefrotoksiske lægemidler også blive indsamlet.

   Vancomycinkoncentrationerne, demografiske data og kliniske data for de to grupper af deltagere vil blive registreret i case-rapportformularerne.

   Vancomycinkoncentrationer og kliniske data indsamlet efter endt vancomycinbehandling vil blive sammenlignet mellem de to grupper for at svare på, om individualiseret vancomycindosering baseret på populations-PK-model er overlegen i forhold til empirisk behandling med hensyn til klinisk effekt og sikkerhed.

3. Statistisk analysemetode SPSS 26.0 software vil blive brugt til statistisk analyse. Uafhængig prøve t-test eller Mann-Whitney U-test i ikke-parametrisk test vil blive brugt til sammenligning af kontinuerlige data mellem grupper. Chi-kvadrattest bruges til sammenligning af nominelle data mellem grupper. Alle tests er to-halede, og p < 0,05 anses for statistisk signifikant.
4. Databehandling og journalopbevaring 4.1 Bevaring af caserapportformularer Baseret på deltagernes originale data vil investigator registrere dataene i caserapportformularen på en rettidig, fuldstændig, korrekt og sand måde. Investigator vil bekræfte, at alle case-rapportformularer er korrekt udfyldt og i overensstemmelse med de originale data. Caserapportformularen skal underskrives af operatøren og anmelderen. Eventuelle fejl og udeladelser skal rettes rettidigt. De originale optegnelser skal holdes klare og synlige under ændringen, og ændringen skal være underskrevet og dateret af forskeren.

4.2 Dataindsamling, indtastning og håndtering Alle originale optegnelser skal udfyldes omhyggeligt i henhold til protokollen, og eventuelle rettelser skal understreges. Marginalisering af korrigerede data skal underskrives og dateres af investigator og bør ikke slette eller overskrive de originale optegnelser. Før dataindtastning skal du forstå indholdet af hvert registreret element. Databasenavngivning skal være standardiseret, læseligt og let at finde. Efterforskeren bør sikre dens nøjagtighed, sikkerhed og fortrolighed. Efter dataindtastningen skal dataene i nogle poster kontrolleres for at forstå kvaliteten af ​​inputtet, og de eksisterende problemer skal analyseres og løses. Efter afslutningen af ​​undersøgelsen bør statistikerne yderligere bekræfte, at de udvalgte prøver fuldt ud opfylder kravene i inklusionskriterierne i henhold til inklusionskriterierne specificeret i protokollen, og omhyggeligt verificere, om der er prøver, der opfylder eksklusionskriterierne. Hvis der er, bør de fjernes under statistikken, og årsagerne til udelukkelse skal beskrives i rapporten. Alle prøver, der opfylder kravene til undersøgelsen, vil blive statistisk analyseret i henhold til de statistiske metoder, der er specificeret i protokollen. De statistiske data og resultater vil blive trofast registreret og givet til rapportskriveren til rapportforberedelse.