Próba paliatywnej chemioterapii, radioterapii i leczenia immunologicznego raka przełyku: badanie PALEO (PALEO)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku > 18 lat.
2. Biopsja wykazała raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego
3. Choroba oligometastatyczna (1-5 zmian poza polem radioterapii guza pierwotnego w badaniu FDG-PET) lub choroba lokoregionalnie zaawansowana niekwalifikująca się ani do resekcji chirurgicznej, ani do radykalnej chemioradioterapii
4. Dysfagia objawowa (wynik łagodny większy niż 0)
5. Stan wydajności ECOG 0-2
6. Przewidywana długość życia powyżej 12 tygodni.
7. Masa ciała powyżej 30 kg.

8. Prawidłowa czynność szpiku kostnego, wartości mieszczące się w podanych poniżej zakresach. Transfuzja krwi jest dozwolona.

   1. Liczba białych krwinek większa lub równa 2 x (10 do potęgi 9)/l
   2. Bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1,5 x (10 do potęgi 9)/L
   3. Płytki krwi większe lub równe 100 x (10 do potęgi 9)/l
   4. Hemoglobina większa lub równa 90 g/l

9. Prawidłowa czynność wątroby, wartości mieszczące się w podanych poniżej zakresach:

   1. Transferaza alaninowa mniejsza lub równa 2,5 x górna granica normy (GGN)
   2. Transferaza asparaginianowa mniejsza lub równa 2,5 x GGN
   3. Stężenie bilirubiny całkowitej mniejsze lub równe 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może być mniejsza lub równa 5 x GGN)

10. Prawidłowa czynność nerek, wartości mieszczące się w podanych poniżej zakresach. Należy pamiętać, że do dawkowania karboplatyny nie można stosować szacunkowej czynności nerek większej niż 125 ml/min według wzoru Cockrofta-Gaulta i zamiast tego należy ją określić metodą bezpośrednią.

    1. Kreatynina w surowicy mniejsza lub równa 1,5 x GGN
    2. Klirens kreatyniny (CrCl) większy lub równy 40 ml/min według wzoru Cockrofta-Gaulta
11. Tkanka nowotworowa (utrwalona w formalinie, zatopiona w parafinie) powinna być dostępna do celów ekspresji białka PD-L1 i naprawy niedopasowania (MMR) i może być dostarczona w postaci bloku lub szkiełek (dopuszczalna jest tkanka archiwalna). Dopuszczalne są także bloczki przygotowane z próbek cytologicznych, jeżeli liczba komórek nowotworowych jest wystarczająca. Pacjenci nie będą wybierani na podstawie statusu PD-L1 lub MMR.
12. Chęć i zdolność do spełnienia wszystkich wymagań związanych z badaniem, w tym dotyczących leczenia, czasu i/lub charakteru wymaganych ocen.
13. Podpisana, pisemna i świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

1. Rozległa lub zagrażająca narządom choroba z przerzutami, wymagająca wstępnej chemioterapii w wyższych dawkach, w ocenie lekarza prowadzącego.
2. Znany wynik HER2 guza (IHC 2+ lub więcej i amplifikacja genu HER2 w wyniku hybrydyzacji in situ)
3. Wcześniejsze leczenie systemowe raka przełyku lub raka GOJ.
4. Poprzednia radioterapia klatki piersiowej. Dopuszczalna jest wcześniejsza paliatywna radioterapia przerzutów do kości.
5. Stent przełykowy in situ.
6. Znana przetoka tchawiczo-przełykowa.
7. Znane przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu.
8. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszym dniem leczenia objętego badaniem. Uwaga: Dozwolona jest miejscowa chirurgia izolowanych zmian w celach paliatywnych.
9. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, raka in situ i powierzchownego raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego.
10. Wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-PD1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
11. Neuropatia czuciowa o nasileniu 2. lub wyższym według CTCAE v5.0.

12. Historia alergii lub nadwrażliwości na składniki badanego leku lub inne przeciwwskazania do któregokolwiek z badanych leków. Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne (w tym nieswoiste zapalenie jelit [np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń], choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.) . Wyjątkiem od tego kryterium są pacjenci z następującymi schorzeniami:

    1. Bielactwo nabyte lub łysienie.
    2. Niedoczynność tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po zastąpieniu hormonami tarczycy.
    3. Wszelkie przewlekłe schorzenia skóry (np. łuszczyca), która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
    4. Cukrzyca typu 1.
    5. Celiakia kontrolowana wyłącznie dietą.

    Do badania można również włączyć pacjentów, u których w ciągu ostatnich 5 lat nie występowała aktywna choroba autoimmunologiczna, ale wyłącznie po konsultacji z głównym badaczem.

13. Każdy stan wymagający ciągłego leczenia ogólnoustrojowego zwykłymi kortykosteroidami (>10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka alternatywnego kortykosteroidu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Donosowe, wziewne lub miejscowe stosowanie steroidów oraz steroidów zastępujących nadnercza w dawkach przekraczających 10 mg dziennie w postaci doustnego odpowiednika prednizonu jest dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
14. Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję. Kwalifikują się uczestnicy z przebytą lub wyleczoną infekcją HBV (definiowaną jako obecność przeciwciał anty-HBc i brak HBsAg).
15. Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), chyba że reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna dla RNA HCV.
16. Historia innych znaczących lub aktywnych infekcji, w tym HIV lub gruźlicy (TB). Testowanie na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowe, chyba że jest to wskazane klinicznie. Ocena kliniczna w kierunku aktywnej gruźlicy może obejmować wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych lub badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką.
17. Otrzymanie przeszczepionego narządu litego (nerki, wątroby, serca lub płuc) lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.
18. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed rejestracją.
19. Stosowanie leków alternatywnych lub tradycyjnych w ciągu 14 dni przed rejestracją.
20. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczać zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
21. Ciąża, laktacja lub niewłaściwa antykoncepcja. Kobiety muszą być po menopauzie, niepłodne lub stosować skuteczną metodę antykoncepcji, aby uniknąć ciąży przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 24 godzin przed rejestracją do badania. Mężczyźni muszą przejść sterylizację chirurgiczną lub stosować dwubarierową metodę antykoncepcji, jeśli utrzymują stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym przez okres 180 dni po ostatniej dawce durwalumabu i chemioterapii lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii (w zależności od tego, który okres jest dłuższy). Dawstwo nasienia nie jest dozwolone przez 180 dni od ostatniej dawki durwalumabu i chemioterapii lub 90 dni od ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).