Un ensayo de quimioterapia paliativa, radiación y tratamiento inmunológico para el cáncer de esófago: estudio PALEO (PALEO)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres > 18 años.
2. Carcinoma de esófago o de unión gastroesofágica comprobado mediante biopsia
3. Enfermedad oligometastásica (1-5 lesiones fuera del campo de radioterapia del tumor primario en la exploración por FDG-PET), o enfermedad locorregionalmente avanzada no apta para resección quirúrgica o quimiorradioterapia radical
4. Disfagia sintomática (puntuación de Mellow superior a 0)
5. Estado funcional ECOG 0-2
6. Esperanza de vida prevista superior a 12 semanas.
7. Peso corporal superior a 30 kg.

8. Función adecuada de la médula ósea, con valores dentro de los rangos que se especifican a continuación. Se permiten transfusiones de sangre.

   1. Recuento de glóbulos blancos mayor o igual a 2 x (10 elevado a 9)/L
   2. Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1,5 x (10 elevado a 9)/L
   3. Plaquetas mayores o iguales a 100 x (10 elevado a 9)/L
   4. Hemoglobina mayor o igual a 90 g/L

9. Función hepática adecuada, con valores dentro de los rangos que se especifican a continuación:

   1. Alanina transferasa menor o igual a 2,5 x límite superior normal (LSN)
   2. Aspartato transferasa menor o igual a 2,5 x LSN
   3. Bilirrubina total menor o igual a 1,5 x LSN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total menor o igual a 5 x LSN)

10. Función renal adecuada, con valores dentro de los rangos que se especifican a continuación. Tenga en cuenta que una función renal estimada superior a 125 ml/min según la fórmula de Cockroft-Gault no debe utilizarse para la dosificación de carboplatino, sino que debe determinarse mediante un método directo.

    1. Creatinina sérica menor o igual a 1,5 x LSN
    2. Aclaramiento de creatinina (CrCl) mayor o igual a 40 ml/min usando la fórmula de Cockroft-Gault
11. El tejido tumoral (fijado con formalina, incluido en parafina) debe estar disponible para la expresión de PD-L1 y de la proteína de reparación de errores de coincidencia (MMR) y puede proporcionarse como un bloque o portaobjetos (se acepta tejido de archivo). También son aceptables los bloques preparados a partir de muestras citológicas, cuando el número de células tumorales es suficiente. Los pacientes no serán seleccionados por su estado PD-L1 o MMR.
12. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los requisitos del estudio, incluido el tratamiento, el momento y/o la naturaleza de las evaluaciones requeridas.
13. Consentimiento firmado, escrito e informado.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad metastásica voluminosa o que amenaza a órganos y que requiere dosis iniciales más altas de quimioterapia a juicio del médico tratante.
2. Positividad conocida para HER2 del tumor (IHC 2+ o más y amplificación del gen HER2 en hibridación in situ)
3. Terapia sistémica previa para carcinoma de esófago o GOJ.
4. Radioterapia torácica previa. Se permite radioterapia paliativa previa a metástasis óseas.
5. Stent esofágico in situ.
6. Fístula traqueoesofágica conocida.
7. Metástasis leptomeníngeas o cerebrales conocidas.
8. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores al primer día del tratamiento del estudio. Nota: Se permite la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.
9. Historia de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, con excepción de cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente, carcinoma in situ y carcinoma superficial de células de transición de vejiga.
10. Terapia previa con un anticuerpo anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control inmunológico.
11. Neuropatía sensorial de grado 2 o mayor según CTCAE v5.0.

12. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los componentes del fármaco del estudio u otras contraindicaciones a cualquiera de los fármacos del estudio. Trastornos autoinmunes activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis], enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.) . Los pacientes con las siguientes condiciones son excepciones a este criterio:

    1. Vitíligo o alopecia.
    2. Hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo de hormona tiroidea.
    3. Cualquier afección crónica de la piel (p. ej. psoriasis) que no requiere terapia sistémica.
    4. Diabetes mellitus tipo 1.
    5. Enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta.

    También se pueden incluir pacientes sin enfermedad autoinmune activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con los investigadores principales.

13. Cualquier afección que requiera tratamiento sistémico continuo con corticosteroides regulares (>10 mg diarios de prednisona o una dosis equivalente de un corticosteroide alternativo) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten esteroides intranasales, inhalados o tópicos y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios de equivalente de prednisona oral en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
14. Prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) que indica infección aguda o crónica. Son elegibles los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anti-HBc y ausencia de HBsAg).
15. Prueba positiva para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anticuerpos VHC), a menos que la reacción en cadena de la polimerasa sea negativa para el ARN del VHC.
16. Historial de otras infecciones significativas o activas, incluido el VIH o la tuberculosis (TB). La prueba del VIH no es obligatoria a menos que esté clínicamente indicada. La evaluación clínica de la tuberculosis activa puede incluir la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiológicos, o pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local.
17. Recepción de un órgano sólido trasplantado (riñón, hígado, corazón o pulmón) o de un alotrasplante de médula ósea.
18. Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al registro.
19. Uso de medicinas alternativas o tradicionales dentro de los 14 días anteriores al registro.
20. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
21. Embarazo, lactancia o anticoncepción inadecuada. Las mujeres deben ser posmenopáusicas, infértiles o utilizar un método anticonceptivo confiable para evitar el embarazo durante los 90 días posteriores a la última dosis de durvalumab. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 24 horas anteriores al registro del ensayo. Los hombres deben haber sido esterilizados quirúrgicamente o utilizar un método anticonceptivo de doble barrera si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil durante un período de 180 días después de la última dosis de durvalumab y quimioterapia, o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia. (cualquiera que sea el período de tiempo más largo). No se permite la donación de esperma durante 180 días después de la última dosis de durvalumab y quimioterapia, o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia (el período que sea más largo).