Испытание паллиативной химиотерапии, лучевой и иммунной терапии рака пищевода: исследование PALEO (PALEO)

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины старше 18 лет.
2. Подтвержденный биопсией рак пищевода или желудочно-пищеводного перехода
3. Олигометастатическое заболевание (1–5 очагов за пределами поля лучевой терапии первичной опухоли при сканировании ФДГ-ПЭТ) или локорегионально распространенное заболевание, непригодное ни для хирургической резекции, ни для радикальной химиолучевой терапии.
4. Симптоматическая дисфагия (оценка Меллоу более 0)
5. Статус производительности ECOG 0-2
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.
7. Масса тела более 30 кг.

8. Адекватная функция костного мозга со значениями в пределах, указанных ниже. Переливание крови разрешено.

   1. Количество лейкоцитов больше или равно 2 x (10 в девятой степени)/л
   2. Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1,5 x (10 в девятой степени)/л.
   3. Тромбоциты больше или равны 100 x (10 в девятой степени)/л
   4. Гемоглобин больше или равен 90 г/л

9. Адекватная функция печени со значениями в пределах, указанных ниже:

   1. Аланинтрансфераза меньше или равна 2,5 x верхней границе нормы (ВГН)
   2. Аспартаттрансфераза меньше или равна 2,5 x ULN
   3. Общий билирубин менее или равен 1,5 х ВГН (кроме пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть меньше или равен 5 х ВГН)

10. Адекватная функция почек со значениями в пределах, указанных ниже. Обратите внимание, что предполагаемая функция почек более 125 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта не должна использоваться для дозирования карбоплатина, а вместо этого должна определяться прямым методом.

    1. Креатинин сыворотки менее или равен 1,5 x ULN.
    2. Клиренс креатинина (CrCl) больше или равен 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
11. Опухолевая ткань (фиксированная формалином, залитая парафином) должна быть доступна для экспрессии белка PD-L1 и репарации несоответствия (MMR) и может быть предоставлена ​​в виде блока или слайдов (допускается архивная ткань). Также приемлемы блоки, приготовленные из цитологических образцов, в которых количество опухолевых клеток достаточно. Пациенты не будут отбираться по статусу PD-L1 или MMR.
12. Желание и возможность соблюдать все требования исследования, включая лечение, сроки и/или характер необходимых обследований.
13. Подписанное, письменное и информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Обширное или угрожающее органу метастатическое заболевание, требующее, по мнению лечащего врача, предварительной химиотерапии в более высоких дозах.
2. Известная HER2-позитивность опухоли (ИГХ 2+ или более и амплификация гена HER2 при гибридизации in situ)
3. Предыдущая системная терапия рака пищевода или пищевода.
4. Предыдущая торакальная лучевая терапия. Разрешена предварительная паллиативная лучевая терапия костных метастазов.
5. Пищеводный стент in situ.
6. Известен трахеопищеводный свищ.
7. Известные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг.
8. Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первого дня исследуемого лечения. Примечание. Допускается местное хирургическое вмешательство при изолированных поражениях с паллиативной целью.
9. Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 3 лет, за исключением немеланоматозного рака кожи, подвергшегося адекватному лечению, карциномы in situ и поверхностной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря.
10. Предыдущая терапия антителом против PD1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специфически нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
11. Сенсорная нейропатия 2 степени тяжести или выше по CTCAE v5.0.

12. В анамнезе аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемого препарата или другие противопоказания к любому из исследуемых препаратов. Активные или ранее документированные аутоиммунные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, язвенный колит или болезнь Крона], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом], болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т. д.) . Исключением из этого критерия являются пациенты со следующими состояниями:

    1. Витилиго или алопеция.
    2. Гипотиреоз (например, после синдрома Хашимото), стабильный при заместительной терапии гормонами щитовидной железы.
    3. Любое хроническое заболевание кожи (например, псориаз), не требующий системной терапии.
    4. Сахарный диабет 1 типа.
    5. Целиакия, контролируемая только диетой.

    Пациенты без активного аутоиммунного заболевания в течение последних 5 лет также могут быть включены, но только после консультации с главными исследователями.

13. Любое состояние, требующее постоянного системного лечения либо регулярными кортикостероидами (> 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозой альтернативного кортикостероида), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после приема исследуемого препарата. Интраназальные, ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов, замещающих надпочечники, > 10 мг ежедневного перорального эквивалента преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
14. Положительный тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), указывающий на острую или хроническую инфекцию. Право на участие имеют участники с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие анти-HBc и отсутствие HBsAg).
15. Положительный тест на антитела к вирусу гепатита С (антитела к ВГС), за исключением случаев, когда полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
16. Другие значительные или активные инфекции в анамнезе, включая ВИЧ или туберкулез (ТБ). Тестирование на ВИЧ не является обязательным, если нет клинических показаний. Клиническая оценка активного туберкулеза может включать в себя сбор анамнеза, физическое обследование и рентгенологические данные или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой.
17. Получение пересаженного паренхиматозного органа (почки, печени, сердца или легкого) или аллогенного трансплантата костного мозга.
18. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до регистрации.
19. Использование альтернативных или традиционных лекарств в течение 14 дней до регистрации.
20. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения нежелательных явлений или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
21. Беременность, лактация или неадекватная контрацепция. Женщины должны находиться в постменопаузе, быть бесплодными или использовать надежные средства контрацепции, чтобы избежать беременности в течение 90 дней после приема последней дозы дурвалумаба. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 24 часов до регистрации в исследовании. Мужчины должны быть хирургически стерилизованы или использовать двойной барьерный метод контрацепции, если они ведут половую жизнь с женщиной детородного возраста в течение 180 дней после приема последней дозы дурвалумаба и химиотерапии или 90 дней после приема последней дозы дурвалумаба в монотерапии. (в зависимости от того, какой период времени больше). Донорство спермы не разрешается в течение 180 дней после приема последней дозы дурвалумаба и химиотерапии или в течение 90 дней после приема последней дозы монотерапии дурвалумабом (в зависимости от того, какой период времени больше).