Zkouška paliativní chemoterapie, ozařování a imunitní léčby rakoviny jícnu: studie PALEO (PALEO)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy starší 18 let.
2. Biopticky prokázaný karcinom jícnu nebo gastroezofageální junkce
3. Oligometastatické onemocnění (1–5 lézí mimo pole primární radioterapie nádoru na FDG-PET skenu) nebo lokoregionálně pokročilé onemocnění nevhodné pro chirurgickou resekci ani pro radikální chemoradioterapii
4. Symptomatická dysfagie (Mellow skóre větší než 0)
5. Stav výkonu ECOG 0-2
6. Předpokládaná délka života delší než 12 týdnů.
7. Tělesná hmotnost vyšší než 30 kg.

8. Přiměřená funkce kostní dřeně s hodnotami v rozmezích uvedených níže. Krevní transfuze jsou přípustné.

   1. Počet bílých krvinek vyšší nebo roven 2 x (10 až 9)/l
   2. Absolutní počet neutrofilů větší nebo roven 1,5 x (10 až 9)/l
   3. Krevní destičky větší nebo rovné 100 x (10 až 9)/l
   4. Hemoglobin vyšší nebo rovný 90 g/l

9. Přiměřená funkce jater s hodnotami v rozmezích uvedených níže:

   1. Alanin transferáza menší nebo rovna 2,5násobku horní hranice normálu (ULN)
   2. Aspartát transferáza menší nebo rovna 2,5 x ULN
   3. Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin nižší nebo roven 5 x ULN)

10. Přiměřená funkce ledvin s hodnotami v rozmezích uvedených níže. Pamatujte, že odhadovaná funkce ledvin vyšší než 125 ml/min podle Cockroft-Gaultova vzorce nesmí být použita pro dávkování karboplatiny a musí být místo toho stanovena přímou metodou.

    1. Sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5 x ULN
    2. Clearance kreatininu (CrCl) větší nebo rovna 40 ml/min podle Cockroft-Gaultova vzorce
11. Nádorová tkáň (fixovaná ve formalínu, zalitá v parafínu) by měla být k dispozici pro expresi proteinu PD-L1 a mismatch repair (MMR) a může být poskytnuta jako blok nebo sklíčka (archivní tkáň je přijatelná). Přijatelné jsou i bloky připravené z cytologických vzorků, kde je dostatečný počet nádorových buněk. Pacienti nebudou vybíráni podle stavu PD-L1 nebo MMR.
12. Ochota a schopnost splnit všechny požadavky studie, včetně léčby, načasování a/nebo povahy požadovaných hodnocení.
13. Podepsaný, písemný a informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Rozsáhlé nebo orgánově ohrožující metastatické onemocnění vyžadující předem vyšší dávku chemoterapie podle úsudku ošetřujícího lékaře.
2. Známá pozitivita nádoru HER2 (IHC 2+ nebo více a amplifikace genu HER2 na hybridizaci in situ)
3. Předchozí systémová léčba karcinomu jícnu nebo GOJ.
4. Předchozí radioterapie hrudníku. Předchozí paliativní radioterapie kostních metastáz je povolena.
5. Stent jícnu in situ.
6. Známá tracheoezofageální píštěl.
7. Známé leptomeningeální nebo mozkové metastázy.
8. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před prvním dnem studijní léčby. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je povolena.
9. Anamnéza jiné malignity v posledních 3 letech, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomatózního kožního karcinomu, karcinomu in situ a superficiálního karcinomu z přechodných buněk močového měchýře.
10. Předchozí terapie protilátkou anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T buněk nebo imunitní kontrolní body.
11. Senzorická neuropatie stupně 2 nebo vyšší závažnosti podle CTCAE v5.0.

12. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na složky studovaného léčiva nebo jiné kontraindikace na kterýkoli ze studovaných léčiv. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou], Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.) . Výjimkou z tohoto kritéria jsou pacienti s následujícími stavy:

    1. Vitiligo nebo alopecie.
    2. Hypotyreóza (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při substituci hormonů štítné žlázy.
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění (např. psoriáza), která nevyžaduje systémovou léčbu.
    4. Diabetes mellitus 1. typu.
    5. Celiakie kontrolovaná pouze dietou.

    Mohou být zařazeni i pacienti bez aktivního autoimunitního onemocnění v posledních 5 letech, ale pouze po konzultaci s hlavními řešiteli.

13. Jakýkoli stav vyžadující kontinuální systémovou léčbu buď běžnými kortikosteroidy (>10 mg denního prednisonu nebo ekvivalentní dávka alternativního kortikosteroidu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů od podání studovaného léku. Intranazální, inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního perorálního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
14. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) indikující akutní nebo chronickou infekci. Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost anti-HBc a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí.
15. Pozitivní test na protilátky proti viru hepatitidy C (protilátka HCV), pokud není polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
16. Anamnéza jiné významné nebo aktivní infekce, včetně HIV nebo tuberkulózy (TB). Testování na HIV není povinné, pokud není klinicky indikováno. Klinické hodnocení aktivní TBC může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí.
17. Příjem transplantovaného pevného orgánu (ledviny, játra, srdce nebo plíce) nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
18. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před registrací.
19. Užívání alternativních nebo tradičních léků do 14 dnů před registrací.
20. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
21. Těhotenství, kojení nebo nedostatečná antikoncepce. Ženy musí být po menopauze, neplodné nebo musí používat spolehlivé prostředky antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 90 dnů po poslední dávce durvalumabu. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 24 hodin před registrací do studie. Muži musí být chirurgicky sterilizováni nebo musí používat dvoubariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku po dobu 180 dnů po poslední dávce durvalumabu a chemoterapie nebo 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii (podle toho, která doba je delší). Darování spermií není povoleno 180 dní po poslední dávce durvalumabu a chemoterapie nebo 90 dní po poslední dávce durvalumabu v monoterapii (podle toho, co je delší časové období).