En utprøving av palliativ kjemoterapi, stråling og immunbehandling for øsofaguskreft: PALEO-studie (PALEO)

Inklusjonskriterier:

1. Hanner og kvinner > 18 år.
2. Biopsipåvist karsinom i spiserøret eller gastroøsofageal-krysset
3. Oligometastatisk sykdom (1-5 lesjoner utenfor det primære tumorstrålebehandlingsfeltet på FDG-PET-skanning), eller lokoregionalt avansert sykdom uegnet for verken kirurgisk reseksjon eller radikal kjemoradioterapi
4. Symptomatisk dysfagi (Mellow score høyere enn 0)
5. ECOG ytelsesstatus 0-2
6. Forventet levetid på mer enn 12 uker.
7. Kroppsvekt over 30 kg.

8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon, med verdier innenfor områdene spesifisert nedenfor. Blodoverføring er tillatt.

   1. Antall hvite blodlegemer større enn eller lik 2 x (10 i potensen 9)/L
   2. Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1,5 x (10 i potensen 9)/L
   3. Blodplater større enn eller lik 100 x (10 i potensen 9)/L
   4. Hemoglobin større enn eller lik 90g/l

9. Tilstrekkelig leverfunksjon, med verdier innenfor områdene spesifisert nedenfor:

   1. Alanintransferase mindre enn eller lik 2,5 x øvre normalgrense (ULN)
   2. Aspartattransferase mindre enn eller lik 2,5 x ULN
   3. Totalt bilirubin mindre enn eller lik 1,5 x ULN (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som kan ha total bilirubin mindre enn eller lik 5 x ULN)

10. Tilstrekkelig nyrefunksjon, med verdier innenfor områdene spesifisert nedenfor. Merk at en estimert nyrefunksjon på mer enn 125 ml/min ved Cockroft-Gault-formelen ikke må brukes til karboplatindosering, men må i stedet bestemmes ved hjelp av en direkte metode.

    1. Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 x ULN
    2. Kreatininclearance (CrCl) større enn eller lik 40 ml/min ved bruk av Cockroft-Gault formel
11. Tumorvev (formalinfiksert, parafininnstøpt) bør være tilgjengelig for PD-L1 og mismatch repair (MMR) proteinekspresjon og kan leveres som en blokk eller lysbilder (arkivvev er akseptabelt). Blokker fremstilt fra cytologiske prøver, hvor tumorcelleantall er tilstrekkelig, er også akseptable. Pasienter vil ikke bli valgt etter PD-L1- eller MMR-status.
12. Villig og i stand til å etterkomme alle studiekrav, inkludert behandling, tidspunkt og/eller arten av nødvendige vurderinger.
13. Signert, skriftlig og informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Voluminøs eller organtruende metastatisk sykdom som krever på forhånd høyere dose kjemoterapi etter den behandlende klinikerens vurdering.
2. Kjent tumor HER2 positivitet (IHC 2+ eller mer og HER2 genamplifikasjon på in situ hybridisering)
3. Tidligere systemisk terapi for øsofagus- eller GOJ-karsinom.
4. Tidligere thoraxstrålebehandling. Forutgående palliativ strålebehandling mot benmetastaser er tillatt.
5. Øsophageal stent in situ.
6. Kjent trakeo-øsofageal fistel.
7. Kjente leptomeningeale eller hjernemetastaser.
8. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før første dag med studiebehandling. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er tillatt.
9. Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 3 årene, med unntak av adekvat behandlet ikke-melanomatøs hudkreft, karsinom in situ og overfladisk overgangscellekarsinom i blæren.
10. Tidligere terapi med et anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier.
11. Sensorisk nevropati av grad 2 eller høyere alvorlighetsgrad per CTCAE v5.0.

12. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor studiemedikamentets komponenter, eller andre kontraindikasjoner for noen av studiemedikamentene. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune sykdommer (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt], Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, etc.) . Pasienter med følgende tilstander er unntak fra dette kriteriet:

    1. Vitiligo eller alopecia.
    2. Hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabil på skjoldbruskhormonerstatning.
    3. Enhver kronisk hudtilstand (f. psoriasis) som ikke krever systemisk terapi.
    4. Type 1 diabetes mellitus.
    5. Cøliaki kontrollert av diett alene.

    Pasienter uten aktiv autoimmun sykdom de siste 5 årene kan også inkluderes, men kun etter samråd med hovedetterforskerne.

13. Enhver tilstand som krever kontinuerlig systemisk behandling med enten vanlige kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller tilsvarende dose av et alternativt kortikosteroid) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Intranasale, inhalerte eller topikale steroider og adrenalerstatningssteroiddoser >10 mg daglig oral prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
14. Positiv test for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon. Deltakere med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av anti-HBc og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
15. Positiv test for hepatitt C-virusantistoff (HCV-antistoff), med mindre polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
16. Anamnese med annen betydelig eller aktiv infeksjon, inkludert HIV eller tuberkulose (TB). HIV-testing er ikke obligatorisk med mindre det er klinisk indisert. Klinisk evaluering for aktiv tuberkulose kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis.
17. Mottak av et transplantert fast organ (nyre, lever, hjerte eller lunge) eller av en allogen benmargstransplantasjon.
18. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før registrering.
19. Bruk av alternative eller tradisjonelle legemidler innen 14 dager før registrering.
20. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekravet, øke risikoen for å pådra seg uønskede hendelser vesentlig eller svekke pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
21. Graviditet, amming eller utilstrekkelig prevensjon. Kvinner må være postmenopausale, infertile eller bruke en pålitelig prevensjon for å unngå graviditet i 90 dager etter siste dose med durvalumab. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 24 timer før prøveregistrering. Menn må ha blitt kirurgisk sterilisert eller bruke en dobbel barriere prevensjonsmetode hvis de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder i en periode på 180 dager etter siste dose med durvalumab og kjemoterapi, eller 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi (det som er den lengste tidsperioden). Spermdonasjon er ikke tillatt i 180 dager etter siste dose med durvalumab og kjemoterapi, eller 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi (avhengig av hva som er lengst).