食道がんに対する緩和的化学療法、放射線および免疫治療の試験: PALEO 研究 (PALEO)

包含基準:

1. 18 歳以上の男性および女性。
2. 生検により食道または胃食道接合部の癌が証明された
3. -オリゴ転移性疾患（FDG-PETスキャンで原発腫瘍の放射線療法領域外に1～5の病変）、または外科的切除または根治的化学放射線療法のいずれにも適さない局所領域の進行性疾患
4. 症候性嚥下障害 (まろやかスコアが 0 より大きい)
5. ECOG パフォーマンス ステータス 0-2
6. 予想余命は12週間以上。
7. 体重が30kgを超える。

8. 骨髄機能が適切であり、以下に指定された範囲内の値を有する。 輸血は許可されています。

   1. 白血球数が2×(10の9乗)/L以上
   2. 好中球の絶対数が 1.5 x (10 の 9 乗)/L 以上
   3. 血小板数 100 x (10 の 9 乗)/L 以上
   4. ヘモグロビンが90g/L以上

9. 肝機能が適切であり、値が以下に指定された範囲内にある。

   1. アラニントランスフェラーゼが正常値の上限 (ULN) の 2.5 倍以下
   2. アスパラギン酸トランスフェラーゼは 2.5 x ULN 以下
   3. 総ビリルビンが1.5 x ULN以下である（総ビリルビンが5 x ULN以下である可能性があるギルバート症候群の患者を除く）

10. 腎機能が適切であり、値が以下に指定された範囲内にある。 Cockroft-Gault 式による 125 mL/min を超える推定腎機能は、カルボプラチン投与に使用してはならず、代わりに直接法を使用して決定する必要があることに注意してください。

    1. 血清クレアチニンが1.5 x ULN以下
    2. Cockroft-Gault 式を使用したクレアチニン クリアランス (CrCl) が 40 mL/min 以上
11. 腫瘍組織 (ホルマリン固定、パラフィン包埋) は、PD-L1 およびミスマッチ修復 (MMR) タンパク質の発現に利用できる必要があり、ブロックまたはスライドとして提供できます (アーカイブ組織も許容されます)。 腫瘍細胞数が十分である場合、細胞学的サンプルから調製されたブロックも許容されます。 患者は PD-L1 または MMR ステータスによって選択されません。
12. 治療、タイミング、必要な評価の性質など、すべての研究要件に喜んで従うことができます。
13. 署名、書面によるインフォームドコンセント。

除外基準:

1. 治療医師の判断により、事前に高用量の化学療法を必要とする、大きな転移性または臓器を脅かす転移性疾患。
2. 既知の腫瘍HER2陽性（IHC 2+以上およびin situハイブリダイゼーションでのHER2遺伝子増幅）
3. 食道癌またはGOJ癌に対する以前の全身療法。
4. 以前の胸部放射線治療。 骨転移に対する事前の緩和的放射線療法は許可されています。
5. 原位置食道ステント。
6. 既知の気管食道瘻。
7. 既知の軟髄膜転移または脳転移。
8. -治験治療初日の前28日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的での孤立病変の局所手術は許可されています。
9. -適切に治療された非黒色腫性皮膚癌、上皮内癌および膀胱表在性移行上皮癌を除く、過去3年以内の別の悪性腫瘍の病歴。
10. -抗PD1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による治療歴がある。
11. CTCAE v5.0 によるグレード 2 以上の重症度の感覚性ニューロパシー。

12. -治験薬の成分に対するアレルギーまたは過敏症の病歴、または治験薬のいずれかに対するその他の禁忌。 活動性または過去に記録されている自己免疫疾患（炎症性腸疾患[潰瘍性大腸炎やクローン病など]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群[多発性血管炎を伴う肉芽腫症]、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎などを含む） 。 以下の症状を持つ患者は、この基準の例外となります。

    1. 白斑または脱毛症。
    2. 甲状腺機能低下症（例、橋本症候群後）は甲状腺ホルモン補充により安定。
    3. 慢性的な皮膚疾患（例： 乾癬）、全身療法を必要としない。
    4. 1 型糖尿病。
    5. セリアック病は食事だけでコントロールされます。

    過去5年間に活動性の自己免疫疾患のない患者も含めることができますが、これは主任研究者との協議が必要です。

13. -治験薬投与後14日以内に、定期的なコルチコステロイド（1日あたり10mgを超えるプレドニゾンまたは同等用量の代替コルチコステロイド）または他の免疫抑制薬による継続的な全身治療を必要とするあらゆる症状。 活動性の自己免疫疾患がない場合には、鼻腔内ステロイド、吸入ステロイド、または局所ステロイド、および副腎置換ステロイドの1日あたり経口プレドニゾン相当量10mgを超える用量が許可されます。
14. B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 検査陽性。急性または慢性感染を示します。 過去または回復したHBV感染症（抗HBc抗体の存在およびHBs抗原の非存在として定義される）を持つ参加者は適格です。
15. ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性でない限り、C 型肝炎ウイルス抗体 (HCV 抗体) の検査で陽性。
16. HIV や結核 (TB) など、他の重大な感染症または活動性の感染症の病歴。 HIV 検査は、臨床的に指示されない限り義務ではありません。 活動性結核の臨床評価には、病歴、身体検査および X 線所見、または地域の慣行に沿った結核検査が含まれる場合があります。
17. 移植された固形臓器（腎臓、肝臓、心臓、肺）または同種骨髄移植の受領。
18. 登録前の 30 日以内に弱毒生ワクチンを受領している。
19. 登録前の 14 日以内に代替薬または伝統的な薬を使用している。
20. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患や社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患研究要件の遵守を制限したり、有害事象が発生するリスクを大幅に高めたり、書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なったりします。
21. 妊娠、授乳中、または不適切な避妊。 女性は閉経後、不妊症であるか、デュルバルマブの最後の投与後90日間は妊娠を避けるために信頼できる避妊手段を使用する必要があります。 妊娠の可能性のある女性は、治験登録前 24 時間以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。 男性は、デュルバルマブと化学療法の最終投与後180日間、またはデュルバルマブ単独療法の最終投与後90日間、妊娠の可能性のある女性と性行為を行う場合、外科的に不妊手術を受けるか、二重バリアの避妊法を使用しなければならない。 （いずれか長い方の期間）。 デュルバルマブと化学療法の最後の投与後 180 日間、またはデュルバルマブ単独療法の最後の投与から 90 日間（どちらか長い期間）は、精子の提供は許可されません。