Een proef naar palliatieve chemotherapie, bestraling en immuunbehandeling voor slokdarmkanker: PALEO-studie (PALEO)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen > 18 jaar.
2. Biopsie bewezen carcinoom van de slokdarm of de gastro-oesofageale overgang
3. Oligometastatische ziekte (1-5 laesies buiten het primaire tumorradiotherapieveld op de FDG-PET-scan), of locoregionaal gevorderde ziekte die niet geschikt is voor chirurgische resectie of radicale chemoradiotherapie
4. Symptomatische dysfagie (zachte score groter dan 0)
5. ECOG-prestatiestatus 0-2
6. Verwachte levensverwachting van meer dan 12 weken.
7. Lichaamsgewicht van meer dan 30 kg.

8. Adequate beenmergfunctie, met waarden binnen de hieronder gespecificeerde bereiken. Bloedtransfusies zijn toegestaan.

   1. Aantal witte bloedcellen groter dan of gelijk aan 2 x (10 tot de macht van 9)/l
   2. Absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1,5 x (10 tot de macht van 9)/l
   3. Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100 x (10 tot de macht van 9)/l
   4. Hemoglobine groter dan of gelijk aan 90 g/l

9. Adequate leverfunctie, met waarden binnen de hieronder gespecificeerde bereiken:

   1. Alaninetransferase minder dan of gelijk aan 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
   2. Aspartaattransferase minder dan of gelijk aan 2,5 x ULN
   3. Totaal bilirubine lager dan of gelijk aan 1,5 x ULN (behalve patiënten met het Gilbert-syndroom, bij wie het totale bilirubine lager dan of gelijk aan 5 x ULN kan zijn)

10. Adequate nierfunctie, met waarden binnen de hieronder gespecificeerde bereiken. Houd er rekening mee dat een geschatte nierfunctie van meer dan 125 ml/min volgens de Cockroft-Gault-formule niet mag worden gebruikt voor de dosering van carboplatine, maar in plaats daarvan moet worden bepaald met behulp van een directe methode.

    1. Serumcreatinine minder dan of gelijk aan 1,5 x ULN
    2. Creatinineklaring (CrCl) groter dan of gelijk aan 40 ml/min met behulp van de Cockroft-Gault-formule
11. Tumorweefsel (formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed) moet beschikbaar zijn voor PD-L1- en mismatch-repair-eiwitexpressie (MMR) en kan worden geleverd als blok of objectglaasjes (archiefweefsel is acceptabel). Blokken vervaardigd uit cytologische monsters, waarbij het aantal tumorcellen voldoende is, zijn ook aanvaardbaar. Patiënten worden niet geselecteerd op basis van PD-L1- of MMR-status.
12. Bereid en in staat om te voldoen aan alle studievereisten, inclusief behandeling, timing en/of aard van vereiste beoordelingen.
13. Ondertekende, schriftelijke en geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. Omvangrijke of orgaanbedreigende metastatische ziekte die naar het oordeel van de behandelende arts vooraf een hogere dosis chemotherapie vereist.
2. Bekende tumor-HER2-positiviteit (IHC 2+ of meer en HER2-genamplificatie bij in situ hybridisatie)
3. Eerdere systemische therapie voor slokdarm- of GOJ-carcinoom.
4. Eerdere thoracale radiotherapie. Voorafgaande palliatieve radiotherapie van botmetastasen is toegestaan.
5. Slokdarmstent in situ.
6. Bekende tracheo-oesofageale fistel.
7. Bekende leptomeningeale of hersenmetastasen.
8. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is toegestaan.
9. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkanker, carcinoma in situ en oppervlakkig transitioneel celcarcinoom van de blaas.
10. Voorafgaande therapie met een anti-PD1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten.
11. Sensorische neuropathie van ernst graad 2 of hoger volgens CTCAE v5.0.

12. Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel, of andere contra-indicaties voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis], de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.) . Patiënten met de volgende aandoeningen vormen uitzonderingen op dit criterium:

    1. Vitiligo of alopecia.
    2. Hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) blijft stabiel na vervanging van schildklierhormoon.
    3. Elke chronische huidaandoening (bijv. psoriasis) waarvoor geen systemische therapie nodig is.
    4. Type 1-diabetes mellitus.
    5. Coeliakie onder controle door alleen een dieet.

    Patiënten zonder actieve auto-immuunziekte in de afgelopen vijf jaar kunnen ook worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de hoofdonderzoekers.

13. Elke aandoening die een continue systemische behandeling vereist met reguliere corticosteroïden (>10 mg prednison per dag of een gelijkwaardige dosis van een alternatief corticosteroïde) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Intranasale, geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijnierschorsvervangende steroïdedoses >10 mg oraal prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​als er geen sprake is van een actieve auto-immuunziekte.
14. Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), wat wijst op een acute of chronische infectie. Deelnemers met een vroegere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van anti-HBc en de afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
15. Positieve test op antilichaam tegen het hepatitis C-virus (HCV-antilichaam), tenzij de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
16. Voorgeschiedenis van andere significante of actieve infecties, waaronder HIV of tuberculose (tbc). HIV-testen zijn niet verplicht, tenzij dit klinisch geïndiceerd is. Klinische evaluatie voor actieve tuberculose kan de klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvatten, of tuberculosetests, in overeenstemming met de lokale praktijk.
17. Ontvangst van een getransplanteerd vast orgaan (nier, lever, hart of long) of van een allogene beenmergtransplantatie.
18. Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór registratie.
19. Gebruik van alternatieve of traditionele geneesmiddelen binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie.
20. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
21. Zwangerschap, borstvoeding of onvoldoende anticonceptie. Vrouwen moeten postmenopauzaal zijn, onvruchtbaar zijn of een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 90 dagen na de laatste dosis durvalumab. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 24 uur vóór registratie van het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Mannen moeten operatief zijn gesteriliseerd of een anticonceptiemethode met dubbele barrière gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden gedurende een periode van 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en chemotherapie, of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie (afhankelijk van wat de langere periode is). Spermadonatie is niet toegestaan ​​gedurende 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en chemotherapie, of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie (afhankelijk van welke periode het langst is).