Una sperimentazione di chemioterapia palliativa, radioterapia e trattamento immunitario per il cancro esofageo: studio PALEO (PALEO)

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine > 18 anni.
2. Carcinoma accertato dalla biopsia dell'esofago o della giunzione gastro-esofagea
3. Malattia oligometastatica (1-5 lesioni al di fuori del campo della radioterapia del tumore primario alla scansione FDG-PET) o malattia locoregionale avanzata non idonea né alla resezione chirurgica né alla chemioradioterapia radicale
4. Disfagia sintomatica (punteggio Mellow maggiore di 0)
5. Stato di prestazione ECOG 0-2
6. Aspettativa di vita prevista superiore a 12 settimane.
7. Peso corporeo superiore a 30 kg.

8. Adeguata funzionalità del midollo osseo, con valori compresi negli intervalli specificati di seguito. Sono ammesse le trasfusioni di sangue.

   1. Conta dei globuli bianchi maggiore o uguale a 2 x (10 alla potenza di 9)/L
   2. Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1,5 x (10 alla potenza di 9)/L
   3. Piastrine maggiori o uguali a 100 x (10 alla potenza di 9)/L
   4. Emoglobina maggiore o uguale a 90 g/l

9. Funzionalità epatica adeguata, con valori compresi negli intervalli specificati di seguito:

   1. Alanina transferasi inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   2. Aspartato transferasi inferiore o uguale a 2,5 x ULN
   3. Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 x ULN (eccetto i pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale inferiore o uguale a 5 x ULN)

10. Funzionalità renale adeguata, con valori compresi negli intervalli specificati di seguito. Si noti che una funzione renale stimata superiore a 125 ml/min secondo la formula di Cockroft-Gault non deve essere utilizzata per il dosaggio del carboplatino e deve invece essere determinata utilizzando un metodo diretto.

    1. Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 x ULN
    2. Clearance della creatinina (CrCl) maggiore o uguale a 40 ml/min utilizzando la formula di Cockroft-Gault
11. Il tessuto tumorale (fissato in formalina, incluso in paraffina) deve essere disponibile per l'espressione della proteina PD-L1 e di riparazione del mismatch (MMR) e può essere fornito come blocco o vetrini (il tessuto d'archivio è accettabile). Sono accettabili anche i blocchi preparati da campioni citologici, in cui il numero di cellule tumorali è sufficiente. I pazienti non verranno selezionati in base allo stato PD-L1 o MMR.
12. Disponibilità e capacità di soddisfare tutti i requisiti dello studio, incluso il trattamento, i tempi e/o la natura delle valutazioni richieste.
13. Consenso firmato, scritto e informato.

Criteri di esclusione:

1. Malattia metastatica voluminosa o pericolosa per gli organi che richiede una dose iniziale di chemioterapia più elevata a giudizio del medico curante.
2. Positività nota al tumore HER2 (IHC 2+ o più e amplificazione del gene HER2 nell'ibridazione in situ)
3. Precedente terapia sistemica per carcinoma esofageo o GOJ.
4. Precedente radioterapia toracica. È consentita una precedente radioterapia palliativa per metastasi ossee.
5. Stent esofageo in situ.
6. Fistola tracheo-esofagea nota.
7. Metastasi leptomeningee o cerebrali note.
8. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima del primo giorno del trattamento in studio. Nota: è consentita la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo.
9. Storia di un altro tumore maligno negli ultimi 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato, del carcinoma in situ e del carcinoma superficiale a cellule transizionali della vescica.
10. Terapia precedente con un anticorpo anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario.
11. Neuropatia sensoriale di grado 2 o gravità superiore secondo CTCAE v5.0.

12. Storia di allergia o ipersensibilità ai componenti del farmaco in studio o altre controindicazioni a uno qualsiasi dei farmaci in studio. Disturbi autoimmuni attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali [ad esempio, colite ulcerosa o morbo di Crohn], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite], morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.) . Fanno eccezione a questo criterio i pazienti con le seguenti condizioni:

    1. Vitiligine o alopecia.
    2. Ipotiroidismo (ad esempio, in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabile con la sostituzione dell'ormone tiroideo.
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle (ad es. psoriasi) che non richiede terapia sistemica.
    4. Diabete mellito di tipo 1.
    5. Celiachia controllata solo dalla dieta.

    Possono essere inclusi anche pazienti senza malattia autoimmune attiva negli ultimi 5 anni, ma solo dopo aver consultato i ricercatori principali.

13. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico continuo con corticosteroidi regolari (>10 mg di prednisone al giorno o dose equivalente di un corticosteroide alternativo) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi intranasali, per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenalici superiori a 10 mg al giorno di prednisone orale equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
14. Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) che indica un'infezione acuta o cronica. Sono idonei i partecipanti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anti-HBc e assenza di HBsAg).
15. Test positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C (anticorpo HCV), a meno che la reazione a catena della polimerasi non sia negativa per l'RNA dell'HCV.
16. Storia di altre infezioni significative o attive, inclusi HIV o tubercolosi (TBC). Il test HIV non è obbligatorio a meno che non sia clinicamente indicato. La valutazione clinica per la tubercolosi attiva può includere l'anamnesi clinica, l'esame fisico e i risultati radiografici o il test della tubercolosi in linea con la pratica locale.
17. Ricezione di un organo solido trapiantato (rene, fegato, cuore o polmone) o di un trapianto di midollo osseo allogenico.
18. Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della registrazione.
19. Utilizzo di medicine alternative o tradizionali entro 14 giorni prima della registrazione.
20. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
21. Gravidanza, allattamento o contraccezione inadeguata. Le donne devono essere in post-menopausa, sterili o utilizzare un mezzo contraccettivo affidabile per evitare una gravidanza per 90 giorni dopo l’ultima dose di durvalumab. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 24 ore prima della registrazione dello studio. Gli uomini devono essere stati sterilizzati chirurgicamente o utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera se sono sessualmente attivi con una donna in età fertile per un periodo di 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e chemioterapia, o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia (a seconda di quale sia il periodo di tempo più lungo). La donazione di sperma non è consentita per 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e chemioterapia, o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia (a seconda di quale sia il periodo di tempo più lungo).