Eine Studie zur palliativen Chemotherapie, Bestrahlung und Immunbehandlung bei Speiseröhrenkrebs: PALEO-Studie (PALEO)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen > 18 Jahre.
2. Durch Biopsie nachgewiesenes Karzinom der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs
3. Oligometastatische Erkrankung (1–5 Läsionen außerhalb des Primärtumor-Strahlentherapiebereichs im FDG-PET-Scan) oder lokoregional fortgeschrittene Erkrankung, die weder für eine chirurgische Resektion noch für eine radikale Radiochemotherapie geeignet ist
4. Symptomatische Dysphagie (Mellow-Score größer als 0)
5. ECOG-Leistungsstatus 0-2
6. Voraussichtliche Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
7. Körpergewicht von mehr als 30 kg.

8. Ausreichende Knochenmarksfunktion mit Werten innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Bluttransfusionen sind zulässig.

   1. Anzahl der weißen Blutkörperchen größer oder gleich 2 x (10 hoch 9)/L
   2. Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1,5 x (10 hoch 9)/L
   3. Blutplättchen größer oder gleich 100 x (10 hoch 9)/L
   4. Hämoglobin größer oder gleich 90 g/L

9. Ausreichende Leberfunktion mit Werten innerhalb der unten angegebenen Bereiche:

   1. Alanintransferase kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Aspartattransferase kleiner oder gleich 2,5 x ULN
   3. Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 5 x ULN sein kann)

10. Ausreichende Nierenfunktion mit Werten innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Beachten Sie, dass eine geschätzte Nierenfunktion von mehr als 125 ml/min nach der Cockroft-Gault-Formel nicht für die Carboplatin-Dosierung verwendet werden darf, sondern stattdessen mit einer direkten Methode bestimmt werden muss.

    1. Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x ULN
    2. Kreatinin-Clearance (CrCl) größer oder gleich 40 ml/min nach der Cockroft-Gault-Formel
11. Tumorgewebe (formalinfixiert, in Paraffin eingebettet) sollte für die PD-L1- und Mismatch-Repair (MMR)-Proteinexpression verfügbar sein und kann als Block oder als Objektträger bereitgestellt werden (Archivgewebe ist akzeptabel). Auch Blöcke aus zytologischen Proben, bei denen die Anzahl der Tumorzellen ausreichend ist, sind akzeptabel. Patienten werden nicht nach PD-L1- oder MMR-Status ausgewählt.
12. Bereit und in der Lage, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich Behandlung, Zeitpunkt und/oder Art der erforderlichen Beurteilungen.
13. Unterzeichnete, schriftliche und informierte Einwilligung.

Ausschlusskriterien:

1. Großflächige oder organbedrohende metastasierende Erkrankung, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes im Voraus eine höher dosierte Chemotherapie erfordert.
2. Bekannte Tumor-HER2-Positivität (IHC 2+ oder mehr und HER2-Genamplifikation bei In-situ-Hybridisierung)
3. Vorherige systemische Therapie bei Ösophagus- oder GOJ-Karzinom.
4. Vorherige Thorax-Strahlentherapie. Eine vorherige palliative Strahlentherapie von Knochenmetastasen ist zulässig.
5. Ösophagusstent in situ.
6. Bekannte tracheoösophageale Fistel.
7. Bekannte leptomeningeale oder Hirnmetastasen.
8. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung. Hinweis: Lokale chirurgische Eingriffe an isolierten Läsionen aus palliativen Gründen sind zulässig.
9. Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem nicht-melanomatösem Hautkrebs, Carcinoma in situ und oberflächlichem Übergangszellkarzinom der Blase.
10. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielt.
11. Sensorische Neuropathie mit Schweregrad 2 oder höher gemäß CTCAE v5.0.

12. Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Studienmedikaments oder anderer Kontraindikationen für eines der Studienmedikamente. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis], Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.) . Ausgenommen von diesem Kriterium sind Patienten mit folgenden Erkrankungen:

    1. Vitiligo oder Alopezie.
    2. Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), stabil bei Schilddrüsenhormonersatz.
    3. Jede chronische Hauterkrankung (z.B. Psoriasis), die keiner systemischen Therapie bedarf.
    4. Diabetes mellitus Typ 1.
    5. Zöliakie kann allein durch die Ernährung kontrolliert werden.

    Patienten ohne aktive Autoimmunerkrankung in den letzten 5 Jahren können ebenfalls eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit den leitenden Prüfärzten.

13. Jeder Zustand, der eine kontinuierliche systemische Behandlung mit entweder regulären Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison täglich oder äquivalente Dosis eines alternativen Kortikosteroids) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Intranasale, inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg tägliches orales Prednisonäquivalent sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
14. Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Anti-HBc und Fehlen von HBsAg).
15. Positiver Test auf Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Antikörper), es sei denn, die Polymerase-Kettenreaktion ist negativ für HCV-RNA.
16. Vorgeschichte einer anderen signifikanten oder aktiven Infektion, einschließlich HIV oder Tuberkulose (TB). Ein HIV-Test ist nicht obligatorisch, es sei denn, dies ist klinisch angezeigt. Die klinische Beurteilung einer aktiven Tuberkulose kann die klinische Anamnese, eine körperliche Untersuchung und radiologische Befunde oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfassen.
17. Erhalt eines transplantierten festen Organs (Niere, Leber, Herz oder Lunge) oder einer allogenen Knochenmarktransplantation.
18. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
19. Verwendung alternativer oder traditioneller Arzneimittel innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
20. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
21. Schwangerschaft, Stillzeit oder unzureichende Empfängnisverhütung. Frauen müssen postmenopausal oder unfruchtbar sein oder eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft für 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis zu vermeiden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor der Studienanmeldung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Männer müssen chirurgisch sterilisiert worden sein oder eine Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anwenden, wenn sie über einen Zeitraum von 180 Tagen nach der letzten Dosis Durvalumab und Chemotherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis Durvalumab-Monotherapie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). Eine Samenspende ist 180 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab und Chemotherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab-Monotherapie (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nicht gestattet.