Jednoczesna chemioradioterapia w połączeniu z sintilimabem jako terapia neoadiuwantowa u pacjentów z GC z PALM

Kryteria przyjęcia:

• Potrafi wyrazić świadomą zgodę i chce podpisać zatwierdzony formularz zgody;
• wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat, mężczyźni i kobiety;
• Czy histologicznie potwierdzono rozpoznanie gruczolakoraka żołądka lub GEJ;
• pacjenci z zaawansowanym rakiem żołądka, u których w początkowej fazie leczenia występują przerzuty do węzłów chłonnych okołoaortalnych i u których guz pierwotny może być leczony metodą radykalną D2;
• badanie otrzewnej w celu wykluczenia przerzutów do otrzewnej, przerzutów do wątroby i innych przerzutów;
• CT lub MRI, PET-CT i inne badania sugerują, że istnieje tylko jeden czynnik nieoperacyjny, a mianowicie przerzuty do węzłów chłonnych okołoaortalnych;
• nie był wcześniej leczony przeciwnowotworowo (radioterapia, chemioterapia, terapia celowana lub immunoterapia itp.);
• Ma co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z definicją RECIST 1.1, określoną na podstawie oceny badacza.
• Ma status wyników Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1;
• oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące;

• wystarczająca funkcja narządów, podmiot musi spełniać następujące wskaźniki laboratoryjne:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni.
  2. Liczba płytek krwi ≥ 100 bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni × 109/l.
  3. Hemoglobina > 9 g/dl bez transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni;
  4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN);
  5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) wynosiły ≤ 2,5 × GGN (ALT lub AST ≤ 5 dopuszczalne u pacjentów z przerzutami do wątroby × GGN);
  6. Kreatynina we krwi ≤ 1,5 × GGN i klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta Gaulta) ≥ 60 ml/min;
  7. Dobra funkcja krzepnięcia, definiowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotność GGN;
  8. Czynność tarczycy była prawidłowa, definiowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w prawidłowym zakresie. Jeżeli wyjściowe TSH znajduje się poza prawidłowym zakresem, do badania można również włączyć pacjentów z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 w prawidłowym zakresie;
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w momencie włączenia. Kobiety w wieku niezdolnym do zajścia w ciążę zdefiniowano jako kobiety, które zaprzestały miesiączkowania na rok lub dłużej lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej/histerektomii
• Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji (metody o wskaźniku niepowodzeń mniejszym niż 1% w ciągu roku) przez cały czas trwania badania przez 120 dni od ostatniej dawki badanego leku lub przez 180 dni od ostatniej dawki chemioterapii.

Kryteria wyłączenia:

• Status HER-2 pozytywny
• przerzuty do otrzewnej lub innych narządów;
• endoskopia wykazuje cechy czynnego krwawienia oraz historię perforacji i/lub przetoki przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
• inne choroby nowotworowe inne niż rak żołądka zdiagnozowane w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem (z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ po radykalnej resekcji);
• Czy obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub był leczony innym badanym lekiem lub badanym wyrobem medycznym w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem;
• Otrzymał wcześniej terapię lekiem przeciw programowanej śmierci (PD)-1, anty-PD-L1, anty-PD L2, anty-CD137, anty-CTLA-4 lub środkiem ukierunkowanym na inny środek stymulujący lub współhamujący T -receptor komórkowy (np. CTLA-4, OX-40, CD137);
• otrzymywali leczenie ogólnoustrojowe chińskimi lekami patentowymi o wskazaniach przeciwnowotworowych lub lekami o działaniu immunomodulującym (m.in. tymozyna, interferon, interleukina, z wyjątkiem stosowania miejscowego w leczeniu wodobrzusza) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem;
• aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby, glikokortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) wystąpiła w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem. Terapie alternatywne (takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie są uważane za metody leczenia ogólnoustrojowego;
• leczenie glikokortykosteroidami ogólnoustrojowymi (z wyjątkiem aerozolu do nosa, inhalacji lub innych glikokortykosteroidów miejscowych) lub jakąkolwiek inną formą terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badania;

Uwaga: dozwolone są fizjologiczne dawki glikokortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika);

• Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych;
• Znana alergia lub nadwrażliwość na badane leki Sintilimab, Oksaliplatyna, S-1 lub substancje pomocnicze;
• na leki doustne wpływa wiele czynników (m.in. niemożność połykania, po resekcji przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka i niedrożność jelit, niedrożność serca i odźwiernika wpływająca na jedzenie i opróżnianie żołądka);
• nie w pełni wyzdrowiały po toksyczności i (lub) powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją przed rozpoczęciem leczenia (tj. stopień ≤ 1 lub osiągnięcie wartości wyjściowej, z wyłączeniem zmęczenia i wypadania włosów);
• Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (pozytywny wynik na obecność przeciwciał HIV) (tj. wynik pozytywny na obecność przeciwciał HIV 1/2);
• niekontrolowane aktywne zapalenie wątroby typu B (określane jako HBsAg dodatnie z liczbą kopii HBV-DNA większą niż górna granica normy w laboratorium ośrodka badawczego);

Uwaga: do badania mogą zostać włączeni również pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy spełniają następujące kryteria:

1. Miano wirusa HBV wynosiło <1000 kopii/ml (200 jm/ml) przed pierwszą dawką, a pacjenci powinni otrzymywać leczenie anty-HBV przez cały okres leczenia badanym lekiem, aby uniknąć reaktywacji wirusa

2. W przypadku pacjentów z przeciwciałami anty HBC (+), HBsAg (-), anty HBS (-) i wiremią HBV (-) nie jest wymagane profilaktyczne leczenie anty HBV, ale należy ściśle monitorować reaktywację wirusa

   • osoby aktywnie zakażone HCV (dodatni przeciwciała HCV i poziom RNA HCV wyższy niż dolna granica wykrywalności);
   • zaszczepione żywą szczepionką w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem (cykl 1, dzień 1);

Uwaga: dopuszcza się przyjęcie inaktywowanej szczepionki wirusowej do wstrzykiwań przeciwko grypie sezonowej w terminie 30 dni przed pierwszym podaniem; Jednakże żywe, atenuowane szczepionki przeciw grypie podawane donosowo nie są dozwolone.

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

• występują poważne lub nieuleczalne choroby ogólnoustrojowe, takie jak:

  1. W spoczynkowym EKG występują poważne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii, a objawy są poważne i trudne do opanowania, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca powyżej II stopnia, komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków;
  2. Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca z klasyfikacją New York Heart Association (NYHA) ≥ 2;
  3. Jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zatorowość lub niedokrwienie, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny, wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
  4. Kontrola ciśnienia krwi nie była idealna (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg, ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg);
  5. W ciągu 1 roku przed pierwszym podaniem występowało niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami lub obecnie występowała aktywna klinicznie śródmiąższowa choroba płuc;
  6. Aktywna gruźlica płuc;
  7. Obecność aktywnych lub niekontrolowanych infekcji wymagających leczenia ogólnoustrojowego;
  8. Stwierdzono klinicznie aktywne zapalenie uchyłków, ropień brzucha, niedrożność przewodu pokarmowego;
  9. Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
  10. Słaba kontrola cukrzycy (glikemia na czczo (FBG) > 10 mmol/l);
  11. Rutynowe badanie moczu wykazało, że zawartość białka w moczu wynosiła ≥ + +, a 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu potwierdzono jako > 1,0 G;
  12. Ci, którzy mają zaburzenia psychiczne i nie mogą współpracować w leczeniu;
• Inne ostre lub przewlekłe choroby, choroby psychiczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą prowadzić do następujących wyników: zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub podawania badanego leku lub zakłócać interpretację wyników badania i zostać uznane przez badacza za „NIE „kwalifikują się do udziału w tym badaniu.