Chemioradioterapia concomitante combinata con Sintilimab come terapia neoadiuvante per pazienti con GC affetti da PALM

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato;
• età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni, maschi e femmine;
• Ha diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma gastrico o GEJ;
• pazienti con cancro gastrico avanzato che presentano metastasi ai linfonodi paraaortici al trattamento iniziale e la cui sede del tumore primario può essere trattata con l'intervento radicale D2;
• esplorazione peritoneale per escludere metastasi peritoneali, metastasi epatiche e altre metastasi;
• TC o RM, PET-TC e altri esami suggeriscono che esiste un solo fattore non resecabile, vale a dire la metastasi dei linfonodi paraaortici;
• non ha ricevuto precedenti trattamenti antitumorali (radioterapia, chemioterapia, mirata o immunoterapia, ecc.);
• Presenta almeno una lesione misurabile come definito da RECIST 1.1 come determinato dalla valutazione dello sperimentatore.
• Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1;
• tempo di sopravvivenza atteso > 3 mesi;

• funzione d'organo sufficiente, il soggetto deve soddisfare i seguenti indicatori di laboratorio:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/l senza fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni.
  2. Piastrine ≥ 100 senza trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni × 109/l.
  3. Emoglobina >9 g/dl senza trasfusione di sangue o uso di eritropoietina negli ultimi 14 giorni;
  4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore del valore normale (ULN);
  5. L'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) erano ≤ 2,5 × ULN (ALT o AST ≤ 5 consentiti per soggetti con metastasi epatiche × ULN);
  6. Creatinina ematica ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min;
  7. Buona funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
  8. La funzione tiroidea era normale, definita come l'ormone stimolante la tiroide (TSH) entro il range di normalità. Se il TSH basale è al di fuori dell'intervallo normale, possono essere arruolati anche soggetti con T3 totale (o FT3) e FT4 entro l'intervallo normale;
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su urina o siero negativo al momento dell'arruolamento. Le donne in età non fertile sono state definite come aventi una cessazione delle mestruazioni per uno o più anni o sottoposte a sterilizzazione chirurgica/isterectomia
• I partecipanti in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo con tasso di fallimento inferiore all'1% in un anno) per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio o fino a 180 giorni dall'ultima dose della chemioterapia.

Criteri di esclusione:

• Stato positivo per HER-2
• metastasi peritoneali o di altri organi;
• l'endoscopia mostra segni di sanguinamento attivo e storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento.;
• altre malattie maligne diverse dal cancro gastrico diagnosticate entro 5 anni prima della prima somministrazione (esclusi carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma epiteliale squamoso della pelle e/o carcinoma in situ dopo resezione radicale);
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio, o è stato trattato con un altro farmaco di ricerca o con un dispositivo medico sperimentale entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-morte programmata (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD L2, anti-CD137, anti-CTLA-4 o con un agente diretto verso un altro T stimolatore o co-inibitore -recettore cellulare (ad esempio, CTLA-4, OX-40, CD137);
• hanno ricevuto un trattamento sistemico con farmaci brevettati cinesi con indicazioni antitumorali o farmaci con effetti immunomodulatori (tra cui timosina, interferone, interleuchina, escluso l'uso locale per il controllo dell'ascite) entro 2 settimane prima della prima somministrazione;
• malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o immunosoppressori) si è verificata entro 2 anni prima della prima somministrazione. Le terapie alternative (come tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non sono considerate trattamenti sistemici;
• essere trattato con glucocorticoidi sistemici (esclusi spray nasale, inalazione o altri glucocorticoidi locali) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dello studio;

Nota: sono consentite dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente);

• Anamnesi nota di trapianto allogenico di organi (eccetto trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
• Allergia nota o ipersensibilità ai farmaci sperimentali Sintilimab, Oxaliplatino, S-1 o eccipienti;
• sono molti i fattori che influenzano i farmaci orali (come l'incapacità di deglutire, dopo resezione gastrointestinale, diarrea cronica e ostruzione intestinale, ostruzione cardiaca e pilorica che compromettono l'alimentazione e lo svuotamento gastrico);
• non si sono completamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicazioni causate da qualsiasi intervento prima di iniziare il trattamento (vale a dire, ≤ grado 1 o raggiungimento del basale, esclusa affaticamento o perdita di capelli);
• Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV positivo) (ad es. anticorpo HIV 1/2 positivo);
• epatite B attiva non controllata (definita come HBsAg positiva con numero di copie di HBV-DNA superiore al limite superiore del valore normale nel laboratorio del centro di ricerca);

Nota: possono essere arruolati anche soggetti affetti da epatite B che soddisfano i seguenti criteri:

1. La carica virale dell'HBV era <1.000 copie/ml (200 UI/ml) prima della prima dose e i soggetti devono ricevere un trattamento anti-HBV durante tutto il periodo di trattamento con il farmaco in studio per evitare la riattivazione del virus

2. Per i soggetti con carica virale anti HBC (+), HBsAg (-), anti HBS (-) e HBV (-), non è richiesto un trattamento profilattico anti HBV, ma la riattivazione virale deve essere attentamente monitorata

   • soggetti attivi con infezione da HCV (anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento);
   • vaccinato con vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione (ciclo 1, giorno 1);

Nota: è consentito ricevere il vaccino a virus inattivato iniettabile contro l'influenza stagionale nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione; Tuttavia, i vaccini antinfluenzali vivi attenuati somministrati per via intranasale non sono consentiti.

• Donne incinte o che allattano.

• ci sono malattie sistemiche gravi o incontrollabili, come:

  1. L'ECG a riposo presenta anomalie importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia e i sintomi sono gravi e difficili da controllare, come blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco superiore al grado II, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale;
  2. Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica con classificazione della New York Heart Association (NYHA) ≥ 2;
  3. Qualsiasi trombosi arteriosa, embolia o ischemia, come infarto miocardico, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, si è verificata entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
  4. Il controllo della pressione arteriosa non era ideale (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg);
  5. Storia di polmonite non infettiva che richiedeva trattamento con glucocorticoidi entro 1 anno prima della prima somministrazione, o malattia polmonare interstiziale attualmente clinicamente attiva;
  6. Tubercolosi polmonare attiva;
  7. La presenza di infezioni attive o incontrollate che richiedono un trattamento sistemico;
  8. Erano presenti diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale, ostruzione gastrointestinale;
  9. Malattie del fegato come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica;
  10. Scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG) > 10mmol/l);
  11. La routine delle urine ha mostrato che le proteine ​​nelle urine erano ≥ + + e la quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore è stata confermata essere > 1,0 G;
  12. Coloro che hanno disturbi mentali e non possono collaborare al trattamento;
• Altre malattie acute o croniche, malattie mentali o risultati anomali dei test di laboratorio che possono portare ai seguenti esiti: aumentare il rischio di partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e considerati dallo sperimentatore come "NON "idonei a partecipare a questo studio.