Souběžná chemoradioterapie v kombinaci se sintilimabem jako neoadjuvantní terapie pro pacienty s GC s PALM

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu;
• věk ≥ 18 let a ≤ 75 let, muž a žena;
• Má histologicky potvrzenou diagnózu adenokarcinomu žaludku nebo GEJ;
• pacienti s pokročilým karcinomem žaludku, kteří mají metastázu v paraaortálních lymfatických uzlinách při počáteční léčbě a jejichž primární ložisko nádoru může být léčeno radikální operací D2;
• peritoneální průzkum k vyloučení peritoneálních metastáz, jaterních metastáz a jiných metastáz;
• CT nebo MRI, PET-CT a další vyšetření naznačují, že existuje pouze jeden neresekovatelný faktor, a to metastáza paraaortálních lymfatických uzlin;
• nepodstoupil předchozí protinádorovou léčbu (radioterapii, chemoterapii, cílenou nebo imunoterapii atd.);
• Má alespoň jednu měřitelnou lézi definovanou v RECIST 1.1, jak bylo stanoveno hodnocením zkoušejícího.
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
• očekávaná doba přežití >3 měsíce;

• dostatečné orgánové funkce, musí subjekt splňovat následující laboratorní ukazatele:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x109/l bez faktoru stimulujícího kolonie granulocytů za posledních 14 dní.
  2. Krevní destičky ≥ 100 bez krevní transfuze v posledních 14 dnech × 109/l.
  3. Hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze nebo užívání erytropoetinu v posledních 14 dnech;
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × Horní hranice normální hodnoty (ULN);
  5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) byly ≤ 2,5 × ULN (ALT nebo AST ≤ 5 povoleno pro subjekty s jaterními metastázami × ULN);
  6. Kreatinin v krvi ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcroft Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min;
  7. Dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN;
  8. Funkce štítné žlázy byla normální, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí hodnota TSH mimo normální rozmezí, mohou být také zařazeni subjekty s celkovým T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí;
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít v době zápisu negativní těhotenský test v moči nebo séru. Ženy, které nemohou otěhotnět, byly definovány jako ženy s ukončením menstruace na jeden nebo více let nebo s chirurgickou sterilizací/hysterektomií.
• Účastníci ve fertilním věku musí být ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce (metodu s mírou selhání menší než 1 % za rok) po dobu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku nebo po dobu 180 dnů od poslední dávky chemoterapie.

Kritéria vyloučení:

• HER-2 pozitivní stav
• peritoneální nebo jiné orgánové metastázy;
• endoskopie vykazuje známky aktivního krvácení a anamnézu gastrointestinální perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před zařazením do studie;
• jiná maligní onemocnění jiná než rakovina žaludku diagnostikovaná do 5 let před prvním podáním (s výjimkou kožního bazaliomu, karcinomu dlaždicového epitelu kůže a/nebo karcinomu in situ po radikální resekci);
• v současné době se účastní a podstupuje studijní terapii nebo byl léčen jiným výzkumným lékem nebo výzkumným zdravotnickým zařízením během 4 týdnů před prvním podáním;
• byl dříve léčen látkou proti programované smrti (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD L2, anti-CD137, anti-CTLA-4 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční T -buněčný receptor (např. CTLA-4, OX-40, CD137);
• dostávali systémovou léčbu čínskými patentovými léky s protinádorovými indikacemi nebo léky s imunomodulačními účinky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu, s výjimkou lokálního použití ke kontrole ascitu) během 2 týdnů před prvním podáním;
• aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (jako je použití chorob modifikujících léků, glukokortikoidů nebo imunosupresiv) se objevilo během 2 let před prvním podáním. Alternativní terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažují za systémovou léčbu;
• být léčen systémovými glukokortikoidy (s výjimkou nosního spreje, inhalace nebo jiných lokálních glukokortikoidů) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studie;

Poznámka: fyziologické dávky glukokortikoidů (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) jsou povoleny;

• Známá anamnéza alogenního orgánu (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hemopoetických kmenových buněk;
• Známá alergie nebo přecitlivělost na hodnocená léčiva Sintilimab, Oxaliplatina, S-1 nebo pomocné látky;
• existuje mnoho faktorů, které ovlivňují perorální léky (jako je neschopnost polykat, po gastrointestinální resekci, chronický průjem a střevní obstrukce, srdeční a pylorická obstrukce ovlivňující příjem potravy a vyprazdňování žaludku);
• před zahájením léčby se plně nezotavily z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem (tj. ≤ stupeň 1 nebo dosažení výchozí hodnoty, s výjimkou únavy nebo vypadávání vlasů);
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV) (tj. HIV 1/2 pozitivní protilátky);
• nekontrolovaná aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní s počtem kopií HBV-DNA vyšším než je horní hranice normální hodnoty v laboratoři výzkumného centra);

Poznámka: Zapsat se mohou také subjekty s hepatitidou B, které splňují následující kritéria:

1. Virová nálož HBV byla před první dávkou <1000 kopií/ml (200 iu/ml) a subjekty by měly dostávat anti HBV léčbu po celou dobu léčby studovaným lékem, aby se zabránilo reaktivaci viru

2. U jedinců s anti HBC (+), HBsAg (-), anti HBS (-) a HBV virovou náloží (-) není profylaktická léčba anti HBV vyžadována, ale je třeba pečlivě sledovat reaktivaci viru

   • aktivní pacienti infikovaní HCV (pozitivní HCV protilátka a hladina HCV-RNA vyšší než spodní limit detekce);
   • očkován živou vakcínou během 30 dnů před prvním podáním (cyklus 1, den 1);

Poznámka: inaktivovanou virovou vakcínu proti sezónní chřipce je možné podat injekčně do 30 dnů před prvním podáním; Živé atenuované vakcíny proti chřipce podávané intranazálně však nejsou povoleny.

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.

• existují závažná nebo nekontrolovatelná systémová onemocnění, jako jsou:

  1. Klidové EKG má velké abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii a symptomy jsou závažné a obtížně kontrolovatelné, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok nad II. stupněm, ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní;
  2. Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání s klasifikací New York Heart Association (NYHA) ≥ 2;
  3. Jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, se vyskytly během 6 měsíců před zařazením do studie;
  4. Kontrola krevního tlaku nebyla ideální (systolický krevní tlak > 140 mmHg, diastolický krevní tlak > 90 mmHg);
  5. Během 1 roku před prvním podáním byla v anamnéze neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy nebo se v současné době vyskytlo klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění;
  6. Aktivní plicní tuberkulóza;
  7. Přítomnost aktivních nebo nekontrolovaných infekcí vyžadujících systémovou léčbu;
  8. Objevila se klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce;
  9. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida;
  10. Špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
  11. Rutina moči ukázala, že protein v moči byl ≥ + +, a 24hodinová kvantifikace proteinu v moči byla potvrzena jako > 1,0 G;
  12. Ti, kteří mají duševní poruchy a nemohou spolupracovat na léčbě;
• Jiná akutní nebo chronická onemocnění, duševní onemocnění nebo abnormální výsledky laboratorních testů, které mohou vést k následujícím výsledkům: zvyšují riziko účasti ve studii nebo podávání studovaného léku nebo interferují s interpretací výsledků studie a jsou považovány zkoušejícím za „NE “ způsobilé k účasti na této studii.