Chemioterapia brygatynibem w skojarzeniu lub terapia miejscowa konsolidująca w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc z dodatnim wynikiem ALK (BrightStar-2)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza NSCLC w stopniu IV (lub nawrotowym NSCLC, który nie kwalifikuje się do ostatecznej terapii multimodalnej)
2. Udokumentowane przegrupowanie ALK wykryte przez: (1) FISH, (2) IHC, (3) tkankowy NGS lub (4) cfDNA NGS
3. Pacjenci mogą zostać zakwalifikowani jako (a) nieleczeni wcześniej TKI lub (b) po/w trakcie 12 tygodni leczenia pierwszego rzutu brygatynibem bez progresji choroby lub (c) po 4 tygodniach leczenia pierwszego rzutu alektynibem, lorlatynibem lub ensartynibem bez progresji choroby, ci pacjenci muszą zmienić na brygatynib.

W opinii lekarza prowadzącego kandydat do miejscowej terapii konsolidacyjnej.

5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 6. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne dane dotyczące dawkowania lub działań niepożądanych brygatynibu w skojarzeniu z innymi lekami u pacjentów w wieku <18 lat, z tego badania wyłączono dzieci.

7. Odpowiednie wartości laboratoryjne czynności narządów, określone jako:

A. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l lub co najmniej 1500/mm3 lub co najmniej 1,5 x 109/l Liczba płytek krwi co najmniej 75 000/mm3 lub co najmniej 75 x 109/l. Hemoglobina (Hb) co najmniej 9 g/dl (lub 5,69 mmol/l) na początku badania d. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub ≥ 60 ml/min u pacjentów z poziomem klirensu kreatyniny > 1,5 × GGN w placówce e. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy mniejsze lub równe ≤ 1,5 × GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN w przypadku pacjentów z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN f. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, u których ALT i AST powinny wynosić ≤ 5 × GGN g. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych. Aktywowany PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, chyba że pacjentka otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, jeśli PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantu. 8. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany negatywny wynik testu ciążowego w czasie badania przesiewowego.

9. Pacjentki, które:

1. Są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
2. Są sterylne chirurgicznie, LUB
3. Jeżeli są w wieku rozrodczym, zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od chwili podpisania świadomej zgody przez okres 4 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku lub zgodzą się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego

Nie jest znany wpływ brygatynibu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory kinazy tyrozynowej, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed do rozpoczęcia studiów i na czas trwania studiów. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy nr CLN1114). Obejmuje to wszystkie pacjentki w okresie od początku miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

1. Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).
2. Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii.
3. Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).
4. Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

5. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

   10. Mężczyźni, nawet poddawani sterylizacji chirurgicznej (tzn. stan po wazektomii), którzy:

A. Wyrażam zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia objętego badaniem i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, lub b. Zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych c. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania brygatynibu.

11. Mieć prawidłowy odstęp QT w przesiewowej ocenie EKG, zdefiniowany jako skorygowany odstęp QT (Fridericia) (QTcF) wynoszący ≤450 milisekund (ms) u mężczyzn lub ≤470 ms u kobiet.

12. Dobrowolna zgoda na wyrażenie pisemnej świadomej zgody oraz chęci i możliwości przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

13. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• 1. u pacjenta zdiagnozowano inny pierwotny nowotwór złośliwy inny niż NSCLC, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry lub raka szyjki macicy in situ; ostatecznie leczony rak prostaty bez przerzutów; lub u pacjentów z innym nowotworem pierwotnym, u których upłynęły co najmniej 2 lata od zakończenia leczenia radykalnego i ewentualnej terapii uzupełniającej innego nowotworu pierwotnego.

  2. Otrzymałeś wcześniej jakiekolwiek TKI, w tym TKI ukierunkowane na ALK. Uwaga: dozwolone jest leczenie pierwszego rzutu brygatynibem, alektynibem, lorlatynibem i ensartinibusem, zgodnie z kryteriami włączenia.

  3. W przeszłości przeszedł więcej niż 1 cykl chemioterapii +/-immunoterapii z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami.

  4. Objawowe przerzuty do OUN. Niedozwolona jest także bezobjawowa choroba OUN wymagająca zwiększenia dawki kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.

  5. Czy posiadasz aktualny ucisk rdzenia kręgowego (objawowy lub bezobjawowy i wykryty w badaniu radiologicznym). Dopuszczalni są pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych i bez ucisku pępowiny.

  6. Obecność śródmiąższowej choroby płuc, zapalenia płuc związanego z narkotykami lub popromiennego zapalenia płuc podczas badania przesiewowego.

  7. Czy występuje lub podejrzewana nadwrażliwość na brygatynib lub jego substancje pomocnicze. 8. Występuje zespół złego wchłaniania lub inna choroba lub stan przewodu pokarmowego, który może wpływać na wchłanianie badanego leku po podaniu doustnym.

  9. Mają niekontrolowane nadciśnienie. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym zgodnie z obecnymi standardami praktyki powinni być leczeni w momencie włączenia do badania w celu kontrolowania ciśnienia krwi.

  10. Otrzymał radioterapię w ciągu 14 dni przed randomizacją, z wyjątkiem radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) lub stereotaktycznej radioterapii ciała.

  11. W ciągu 30 dni od rejestracji przeszedł poważną operację. Dopuszczalne są drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak założenie cewnika lub biopsje małoinwazyjne.

  12. Występują istotne, niekontrolowane lub aktywne choroby układu krążenia, w szczególności między innymi: a) Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. b) Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. c) Niewydolność serca klasy III lub IV New York Heart Association w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. d) Historia klinicznie istotnej arytmii przedsionkowej (w tym klinicznie istotnej bradyarytmii), określona przez lekarza prowadzącego. e) W przeszłości występowała klinicznie istotna arytmia komorowa.

  13. Miał wypadek naczyniowo-mózgowy w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.

  14. Masz trwającą lub aktywną infekcję, w tym konieczność dożylnego podawania antybiotyków.

  15. Uczestnicy nie powinni otrzymywać innych leków przeciwnowotworowych (np. chemioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej i/lub terapii hormonalnej innej niż zastępcza lub pobudzająca apetyt) podczas leczenia objętego tym badaniem.

  16. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do brygatynibu, karboplatyny i pemetreksedora, innych leków zastosowanych w badaniu.

  17. Czy w przeszłości występowało zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). W przypadku braku historii badanie nie jest wymagane.

  18. Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ brygatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki brygatynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona brygatynibem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.