Brigatinib più chemioterapia o terapia di consolidamento locale nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato ALK positivo (BrightStar-2)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC in stadio IV (o NSCLC ricorrente non candidato alla terapia multimodale definitiva)
2. Riarrangiamento ALK documentato come rilevato da: (1) FISH, (2) IHC, (3) NGS tissutale o (4) cfDNA NGS
3. I soggetti possono essere arruolati come (a) naïve agli TKI o (b) dopo/durante 12 settimane di trattamento di prima linea con brigatinib senza progressione della malattia o (c) dopo 4 settimane di trattamento di prima linea con alectinib, lorlatinib o ensartinib senza progressione della malattia, tali pazienti devono passare a brigatinib.

Candidato alla terapia di consolidamento locale secondo il parere del medico curante.

5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2 6. Maschi o femmine ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di brigatinib in combinazione con altri agenti in pazienti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.

7. Valori di laboratorio adeguati della funzionalità organica, definiti come:

UN. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L o almeno 1500/mm3 o almeno 1,5 x 109/L b. Conta piastrinica almeno 75.000/mm3 o almeno 75 x 109/L c. Emoglobina (Hb) almeno 9 g/dL (o 5,69 mmol/L) al basale d. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o ≥ 60 ml/minuto per soggetti con livelli di clearance della creatinina > 1,5 × ULN istituzionale e. Bilirubina totale sierica inferiore o uguale a ≤ 1,5 × ULN o bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN f. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN ad eccezione dei soggetti con metastasi epatiche per i quali ALT e AST devono essere ≤ 5 × ULN g. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante se il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti h. PTT attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante se PT o PTT rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dell'anticoagulante 8. Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo documentato al momento dello screening.

9. Pazienti di sesso femminile che:

1. Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
2. Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
3. Se sono in età fertile, accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettano di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali

Gli effetti di brigatinib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori della tirosina chinasi e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima per l’ingresso allo studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica istituzionale sulla valutazione della gravidanza MD Anderson n. CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

1. Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
2. Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
3. Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
4. Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

5. I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

   10. Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), che:

UN. Accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, oppure b. Accettare di astenersi completamente da rapporti eterosessuali c. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di brigatinib.

11. Avere un intervallo QT normale alla valutazione dell'ECG di screening, definito come intervallo QT corretto (Fridericia) (QTcF) di ≤450 millisecondi (msec) nei maschi o ≤470 msec nelle femmine.

12. Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

13. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• 1. A cui è stato diagnosticato un altro tumore maligno primario diverso dal NSCLC, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del cancro cervicale in situ adeguatamente trattato; cancro della prostata non metastatico trattato in modo definitivo; o pazienti con un altro tumore maligno primario che siano trascorsi almeno 2 anni dal completamento del trattamento radicale e dell'eventuale terapia adiuvante dell'altro tumore maligno primario.

  2. Ha ricevuto in precedenza qualsiasi TKI precedente, compresi i TKI mirati ad ALK. Nota: è consentito il trattamento di prima linea in corso con brigatinib, alectinib, lorlatinib ed ensartinibuse come specificato nei criteri di inclusione.

  3. Precedentemente ricevuto più di 1 ciclo di chemioterapia +/- immunoterapia per malattia localmente avanzata o metastatica.

  4. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale. Non è inoltre consentita la malattia asintomatica del sistema nervoso centrale che richieda un aumento della dose di corticosteroidi entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

  5. Presente compressione del midollo spinale (sintomatica o asintomatica e rilevata mediante imaging radiografico). Sono ammessi pazienti con malattia leptomeningea e senza compressione del midollo.

  6. La presenza di malattia interstiziale polmonare, polmonite correlata a farmaci o polmonite da radiazioni allo screening.

  7. Presentare un'ipersensibilita' nota o sospetta a brigatinib o ai suoi eccipienti. 8. Presentare sindrome da malassorbimento o altra malattia o condizione gastrointestinale (GI) che potrebbe influenzare l'assorbimento orale del farmaco in studio.

  9. Soffri di ipertensione incontrollata. I pazienti con ipertensione come definita dagli attuali standard di pratica dovrebbero essere in trattamento all'ingresso nello studio per controllare la pressione sanguigna.

  10. Ha ricevuto radioterapia entro 14 giorni prima della randomizzazione, ad eccezione della radiochirurgia stereotassica (SRS) o della radioterapia stereotassica corporea.

  11. Ha subito un intervento chirurgico importante entro 30 giorni dall'arruolamento. Sono consentiti interventi chirurgici minori, come il posizionamento di cateteri o biopsie minimamente invasive.

  12. Avere malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive, incluse in particolare, ma non limitate a quanto segue: a) Infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento. b) Angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento. c) Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association entro 6 mesi prima dell'arruolamento. d) Anamnesi di aritmia atriale clinicamente significativa (inclusa bradiaritmia clinicamente significativa), come determinato dal medico curante. e) Qualsiasi storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa.

  13. Ha avuto un incidente cerebrovascolare entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.

  14. Avere un'infezione in corso o attiva, inclusa la necessità di antibiotici per via endovenosa.

  15. I soggetti non devono ricevere altri agenti antitumorali (ad es. chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica e/o terapia ormonale diversa dalla sostituzione o dallo stimolante dell'appetito) durante il trattamento in questo studio.

  16. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a brigatinib, carboplatino e pemeterxed o altri agenti utilizzati nello studio.

  17. Avere una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test non è richiesto in assenza di storia.

  18. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché brigatinib è un inibitore della tirosina chinasi con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con brigatinib, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con brigatinib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.