Brigatinib plus Chemotherapie oder lokale Konsolidierungstherapie bei ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (BrightStar-2)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines NSCLC im Stadium IV (oder eines rezidivierenden NSCLC, das nicht für eine definitive multimodale Therapie in Frage kommt)
2. Dokumentierte ALK-Neuanordnung, nachgewiesen durch: (1) FISH, (2) IHC, (3) Gewebe-NGS oder (4) cfDNA-NGS
3. Probanden können als (a) TKI-naiv oder (b) nach/während 12 Wochen Erstlinienbehandlung mit Brigatinib ohne Krankheitsprogression oder (c) nach 4 Wochen Erstlinienbehandlung mit Alectinib, Lorlatinib oder Ensartinib ohne Krankheitsprogression aufgenommen werden. Diese Patienten müssen dies tun auf Brigatinib umgestellt werden.

Kandidat für eine lokale Konsolidierungstherapie nach Meinung des behandelnden Arztes.

5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 6. Männer oder Frauen ≥ 18 Jahre. Da zur Anwendung von Brigatinib in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei Patienten unter 18 Jahren derzeit keine Daten zu Dosierungen oder unerwünschten Ereignissen vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.

7. Angemessene Laborwerte für die Organfunktion, definiert als:

A. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L oder mindestens 1500/mm3 oder mindestens 1,5 x 109/L b. Thrombozytenzahl mindestens 75.000/mm3 oder mindestens 75 x 109/L c. Hämoglobin (Hb) mindestens 9 g/dl (oder 5,69 mmol/l) zu Studienbeginn d. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder ≥ 60 ml/Minute für Probanden mit Kreatinin-Clearance-Werten > 1,5 × der institutionellen ULN, z. Gesamtbilirubin im Serum kleiner oder gleich ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN f. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, bei denen ALT und AST ≤ 5 × ULN g sein sollten. International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, wenn PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen. h. Aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, die Person erhält eine Antikoagulanzientherapie, wenn PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. 8. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss zum Zeitpunkt des Screenings ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert sein.

9. Patientinnen, die:

1. Sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
2. Sind chirurgisch steril, ODER
3. Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, oder stimmen Sie zu, vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten

Die Auswirkungen von Brigatinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Tyrosinkinaseinhibitoren sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zuvor einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen bis zum Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

1. Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
2. Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
3. Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
4. Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

5. Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Patient/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

   10. Männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

A. Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden, oder b. Stimmen Sie zu, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten. c. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Brigatinib-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

11. Haben Sie bei der Screening-EKG-Auswertung ein normales QT-Intervall, definiert als korrigiertes QT-Intervall (Fridericia) (QTcF) von ≤450 Millisekunden (ms) bei Männern oder ≤470 ms bei Frauen.

12. Freiwillige Zustimmung zur Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung sowie die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

13. Fähigkeit zum Verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• 1. bei denen eine andere primäre bösartige Erkrankung als NSCLC diagnostiziert wurde, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs in situ; definitiv behandelter nicht metastasierter Prostatakrebs; oder Patienten mit einem anderen primären Malignom, bei denen seit Abschluss der radikalen Behandlung und gegebenenfalls der adjuvanten Therapie des anderen primären Malignoms mindestens 2 Jahre vergangen sind.

  2. Zuvor alle früheren TKI erhalten, einschließlich ALK-zielgerichteter TKIs. Hinweis: Die fortlaufende Erstlinientherapie mit Brigatinib, Alectinib, Lorlatinib und Ensartinibus gemäß den Einschlusskriterien ist zulässig.

  3. Zuvor mehr als einen Zyklus Chemotherapie +/- Immuntherapie bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung erhalten.

  4. Symptomatische ZNS-Metastasierung. Eine asymptomatische ZNS-Erkrankung, die innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erfordert, ist ebenfalls nicht zulässig.

  5. Sie haben eine aktuelle Rückenmarkskompression (symptomatisch oder asymptomatisch und werden durch Röntgenaufnahmen erkannt). Zugelassen sind Patienten mit leptomeningealer Erkrankung und ohne Nabelschnurkompression.

  6. Das Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer arzneimittelbedingten Pneumonitis oder einer Strahlenpneumonitis beim Screening.

  7. Sie haben eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Brigatinib oder seine Hilfsstoffe. 8. Haben Sie ein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Magen-Darm-Erkrankung oder einen anderen Zustand, der die orale Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.

  9. Sie haben unkontrollierten Bluthochdruck. Patienten mit Bluthochdruck im Sinne des aktuellen Praxisstandards sollten bei Studieneintritt in Behandlung sein, um den Blutdruck zu kontrollieren.

  10. Erhielt innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung eine Strahlentherapie, mit Ausnahme der stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) oder der stereotaktischen Körperbestrahlungstherapie.

  11. Hatte innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung eine größere Operation. Kleinere chirurgische Eingriffe wie die Platzierung eines Katheters oder minimalinvasive Biopsien sind erlaubt.

  12. Sie haben eine erhebliche, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes: a) Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung. b) Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung. c) Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung. d) Anamnese einer klinisch signifikanten atrialen Arrhythmie (einschließlich klinisch signifikanter Bradyarrhythmie), wie vom behandelnden Arzt festgestellt. e) Jegliche Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien.

  13. Hatte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen zerebrovaskulären Unfall.

  14. Eine anhaltende oder aktive Infektion haben, einschließlich der Notwendigkeit einer intravenösen Antibiotikagabe.

  15. Die Probanden sollten während der Behandlung in dieser Studie keine anderen Krebsmedikamente (z. B. Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie und/oder Hormontherapie, außer als Ersatz oder als Appetitanreger) erhalten.

  16. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen sind wie Brigatinib, Carboplatin und Pemetrexedor, andere in der Studie verwendete Wirkstoffe.

  17. Sie haben eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Bei fehlender Vorgeschichte ist kein Test erforderlich.

  18. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Brigatinib ein Tyrosinkinaseinhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Brigatinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Brigatinib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.