Rejestr zespołu ASF Alporta

ASF to organizacja non-profit 501(c)(3) prowadzona przez pacjentów z zespołem Alporta z siedzibą w USA. ASF regularnie komunikuje się z tysiącami pacjentów z zespołem Alporta, ich opiekunami, badaczami, klinicystami i interesariuszami z branży w USA i na całym świecie. ASF utworzyło Rejestr Pacjentów Alport we współpracy z Pulse Infoframe Inc. Wspólnie ASF i Pulse Infoframe Inc. dokładają wszelkich starań, aby dane pacjentów wprowadzane do Rejestru pozostały bezpieczne i znajdowały się pod kontrolą samych pacjentów.

Zespół Alporta jest chorobą genetyczną wynikającą z patogennych wariantów genu COL4A3, genu COL4A4 (oba zlokalizowane na chromosomie 2) i genu COL4A5 (zlokalizowanego na chromosomie X). Te 3 geny kodują 3 pojedyncze nici kolagenowe (odpowiednio ⍺3, ⍺4 i ⍺5), które „splatają się”, tworząc białko kolagenowe typu IV⍺3,⍺4,⍺5 o potrójnej helisie. Kolagen typu IV⍺3,⍺4,⍺5 to zewnątrzkomórkowe białko strukturalne, które wspiera i nadaje formę i funkcję wielu narządom i podstrukturom narządów w organizmie człowieka, w tym kłębuszkom nerkowym, uchu wewnętrznym, oczom, skórze , płuca i naczynia krwionośne.

Podstawowymi objawami fenotypowymi zespołu Alporta są:

1. Postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek prowadzące do niewydolności nerek. W kłębuszkach nefronów nerek kolagen typu IV⍺3,⍺4,⍺5 powstaje w wyspecjalizowanych komórkach podocytów, a następnie jest wydalany do przestrzeni macierzy pozakomórkowej pomiędzy podocytami a komórkami śródbłonka (naczyń krwionośnych), gdzie przenika łączą się tworząc dojrzałą błonę podstawną kłębuszków (GBM). W zespole Alporta integralność strukturalna GBM i wsparcie żywotności podocytów są zagrożone z powodu braku zdrowej, funkcjonalnej, usieciowanej macierzy kolagenowej typu IV⍺3,⍺4,⍺5. Utworzenie usieciowanej macierzy kolagenowej typu IV⍺3,⍺4,⍺5 w GBM rozpoczyna się dopiero po urodzeniu i trwa latami. W związku z tym wszyscy pacjenci z zespołem Alporta rodzą się zdrowi, a niewydolność nerek rozwija się w różnym tempie, w zależności od patogeniczności ich genotypu i wariantu. Warto zauważyć, że pacjenci z sprzężonym z chromosomem X zespołem Alporta, płci męskiej i autosomalnie recesywnym zespołem Alporta, zazwyczaj doświadczają niewydolności nerek w wieku nastoletnim i młodych dorosłych. Co więcej, pacjentki z sprzężonym z chromosomem X pacjentkami z autosomalnie dominującym zespołem Alporta również cierpią na chorobę nerek – tylko z wolniejszym postępem – a termin „nosiciel” nie jest już klinicznie akceptowany.
2. Często, ale nie zawsze, postępujący obustronny niedosłuch odbiorczy, szczególnie w zakresie średnich i wyższych częstotliwości.
3. Czasami stożek soczewkowy (wybrzuszenie torebki soczewki i znajdującej się pod nią kory soczewki oka) i/lub retinopatia plamkowa (żółtawo-białe zmiany w siatkówkach oczu).
4. W przypadku pacjentów z pewnymi wariantami dużej delecji genu COL4A5, rozsiane mięśniaki gładkie przełyku („łagodne”, guzopodobne narośla, które mogą powodować dyskomfort i utrudniać połykanie).

Inne cechy fenotypowe, które są mniej poznane i stawiane hipotezy, obejmują między innymi rozsiane mięśniaki gładkie macicy, zwiększone ryzyko tętniaka aorty, zwiększone ryzyko stanu przedrzucawkowego oraz niemożność powrotu do zdrowia po rozwarstwieniu siatkówki lub otarciach rogówki.

Ponieważ zespół Alporta wynika z 3 genów, które są zlokalizowane zarówno na chromosomach autosomalnych, jak i somatycznych, występuje w postaciach heterozygotycznych, homozygotycznych i hemizygotycznych, a także w postaciach digenicznych i trigenicznych. Dodając do tej złożoności, warianty patogenne mogą występować jako mutacje opisane jako mutacje zmiany sensu, nonsensu, przesunięcia ramki odczytu, mutacje intronowe, eksonowe, domena kolagenowa, domena niekolagenowa lub inne mutacje. Dlatego zespół Alporta najlepiej scharakteryzować jako zespół „widma”, który obejmuje dziesiątki tysięcy potencjalnych wariantów genotypowych wraz z równie zróżnicowanym zestawem wyrażeń fenotypowych i obejmuje zależności związane z wiekiem, płcią pacjenta, historią leczenia, dietą i środowiskiem. .

Celem Rejestru Pacjentów ASF Alport jest pomoc w zrozumieniu opisanej powyżej złożoności zespołu Alporta poprzez:

A) Pomóż ocenić, które warianty genetyczne wpływają na tempo pogarszania się funkcji nerek.

B) Kwantyfikacja i kwalifikacja niedostatecznie zbadanych aspektów zespołu Alporta.

C) Dokumentowanie leków, które obecnie przyjmują pacjenci i ich działania.

D) Wspieranie poszukiwań nowych terapii i potencjalnych leków genetycznych.