Pemigatynib w połączeniu z durwalumabem w leczeniu wcześniej leczonego raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat, mężczyźni i kobiety;
2. Stan wydajności ECOG 0-1;
3. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie zaawansowanym rakiem pęcherzyka żółciowego lub rakiem dróg żółciowych, którzy otrzymali jedną wcześniejszą linię leczenia;
4. Dorośli pacjenci z zaawansowanym, przerzutowym lub nieoperacyjnym rakiem dróg żółciowych lub rakiem pęcherzyka żółciowego, u których potwierdzono fuzję lub rearanżację FGFR2;
5. Zdiagnozowano chorobę miejscowo zaawansowaną zgodnie z 8. edycją AJCC, z klinicznym stopniem zaawansowania cT3/4NxM0/1 w przypadku raka pęcherzyka żółciowego, raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych lub raka dróg żółciowych wnęki lub cT2N2M0, cT3/4NxM0/1 w przypadku raka dróg żółciowych dystalnych na podstawie wzmocnionej CT lub MRI ;
6. Stosowanie antykoncepcji w okresie badania;
7. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące;
8. Wszyscy pacjenci muszą dostarczyć próbki tkanki nowotworowej (świeże lub zatopione w parafinie) do analizy ekspresji FGFR2 przed włączeniem do badania i po operacji (wymaganych jest 5 preparatów w ciągu 3 lat);
9. Co najmniej jedna zmiana mierzalna według kryteriów RECIST 1.1, która nie była napromieniana;

10. W ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku poziom czynności narządów włączonych pacjentów musi spełniać następujące wymagania:

    1. Funkcja krwiotwórcza: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10^9/l, hemoglobina (Hb) ≥90g/l oraz brak transfuzji krwi lub krwi składowej w ciągu 14 dni przed badaniem;
    2. Czynność wątroby: Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (APK) ≤2,5-krotność GGN, kreatynina w surowicy ≤1,5-krotność GGN i klirens kreatyniny (na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥50mL/min, albumina surowicy (ALB) ≥30g/L, klasa A w skali Child-Pugh;
    3. Funkcja krzepnięcia: W przypadku pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5-krotność GGN; pacjenci otrzymujący terapię przeciwzakrzepową powinni utrzymywać terapeutyczny poziom leków przeciwzakrzepowych;
    4. Czynność tarczycy: Hormon tyreotropowy (TSH) ≤1×GGN, jeśli TSH >1×GGN, należy również oznaczyć stężenie wolnej T3 (FT3) i wolnej T4 (FT4), a jeśli jest prawidłowe, można włączyć pacjenta do badania.
    5. Czynność nerek: Białko w moczu ≤1+. Jeżeli białko w moczu >1+, wymagane jest 24-godzinne badanie białka w moczu, a całkowita ilość musi wynosić ≤1 gram, aby można było włączyć się do badania;
    6. Prawidłowa czynność serca, tj. prawidłowy elektrokardiogram lub nieistotne klinicznie nieprawidłowości i frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50%, jak wykazano w badaniu echokardiograficznym;
11. Wyniki testu ciążowego z surowicy muszą być ujemne w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku u kobiet w wieku rozrodczym; mężczyźni ze zdolnością rozrodczą lub kobiety, które mogą zajść w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencję lub metody barierowe w połączeniu ze środkami plemnikobójczymi) przez cały okres badania i kontynuować leczenie przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia;
12. Wolontariusze chcący wziąć udział w badaniu, podpisać formularz świadomej zgody, przestrzegać zasad i współpracować w ramach działań następczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy nie otrzymali standardowego leczenia pierwszego rzutu z powodu zaawansowanych nowotworów dróg żółciowych;
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz kobiety w wieku rozrodczym z dodatnimi wynikami testu ciążowego na początku badania;
3. Pacjenci ze zdiagnozowanymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego za pomocą CT/MR/PET-CT;
4. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej żywe szczepionki lub inne metody leczenia przeciwnowotworowego, takie jak radioterapia;
5. Pacjenci, którzy brali udział lub obecnie uczestniczą w badaniach klinicznych innych leków lub terapii w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku;
6. Pacjenci, którzy przeszli poważne zabiegi chirurgiczne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku lub nie ustąpili objawy niepożądane takiej operacji, lub pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku;
7. Pacjenci z pierwotnym niedoborem odporności, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, w tym między innymi: autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, śródmiąższowym zapaleniem płuc, zapaleniem błony naczyniowej oka, zapaleniem jelit, zapaleniem wątroby, zapaleniem przysadki mózgowej, zapaleniem naczyń, zapaleniem nerek, nadczynnością tarczycy, bielactwem nabytym, pacjenci z astmą w wywiadzie które całkowicie ustąpiły w dzieciństwie i które nie wymagają żadnej interwencji w wieku dorosłym, mogą zostać uwzględnione; wykluczeni są pacjenci z astmą wymagającą interwencji medycznej w postaci leków rozszerzających oskrzela;
8. znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania hematopoetycznych komórek macierzystych oraz pacjenci obecnie stosujący leki immunosupresyjne lub kortykosteroidy w celach immunosupresyjnych (dawka > 10 mg/dobę prednizonu lub innego równoważnego kortykosteroidu) i nadal stosujący w ciągu 2 tygodni przed włączeniem;
9. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 5 lat występowały inne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, wczesnego raka prostaty, raka szyjki macicy in situ lub raka piersi;
10. Pacjenci, którzy otrzymali hematopoetyczne czynniki wzrostu w ciągu 1 tygodnia przed pierwszym podaniem badanego leku, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), erytropoetyna itp.;
11. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi HIV lub kiły oraz pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C;
12. Znane alergie na leki zawierające rekombinowane humanizowane przeciwciała monoklonalne PD-L1 i ich składniki;
13. Pacjenci z objawowym wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem wymagającym leczenia klinicznego;
14. Pacjenci z ciężkimi chorobami układu krążenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy, takimi jak klinicznie istotna choroba niedokrwienna serca, zastoinowa niewydolność serca NYHA≥II, niekontrolowane zaburzenia rytmu, zawał mięśnia sercowego;
15. W ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku wystąpiły następujące stany: zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna; zawał mięśnia sercowego; ciężkie lub niestabilne zaburzenia rytmu lub dławica piersiowa; przezskórna interwencja wieńcowa, ostry zespół wieńcowy, pomostowanie aortalno-wieńcowe; incydent naczyniowo-mózgowy, przejściowy atak niedokrwienny, zator mózgowy.
16. Pacjenci, którzy przeszli jakąkolwiek operację przewodu pokarmowego lub mają niedrożność górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawienie, zaburzenia trawienia lub zespół złego wchłaniania, który może wpływać na wchłanianie badanego leku;
17. Współistniejące ciężkie, niekontrolowane zakażenia lub inne ciężkie, nie dające się opanować choroby współistniejące, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek;
18. Aktywne choroby płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, astma lub aktywna gruźlica w wywiadzie.
19. Nieprawidłowa funkcja krzepnięcia (INR>2,0, PT>16s), ze skłonnością do krwawień lub aktualnie otrzymujący leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe, dopuszcza się profilaktyczne stosowanie aspiryny w małych dawkach, heparyny drobnocząsteczkowej;
20. Istotne kliniczne objawy krwawienia lub wyraźna tendencja do krwawień w ciągu 3 miesięcy, takie jak kaszel lub odkrztuszanie krwi ≥2,5 ml, krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie, żylaki przełyku i żołądka zagrożone krwawieniem, krwawiące wrzody żołądka lub pacjenci z zapaleniem naczyń itp.; jeżeli wyjściowy wynik badania na krew utajoną w kale jest dodatni, można go powtórzyć, a jeśli po ponownym badaniu wynik nadal będzie pozytywny, konieczna jest gastroskopia, a jeśli gastroskopia wykaże ciężkie żylaki przełyku i żołądka, pacjent może nie zostać wpisany do badania (pacjenci, którzy przeszli gastroskopia w ciągu 3 miesięcy i wykluczone takie schorzenia są wykluczone);
21. Znane genetyczne lub nabyte tendencje do krwawień i zakrzepów, takie jak hemofilia, zaburzenia krzepnięcia, małopłytkowość itp.;
22. Historia nadużywania substancji psychoaktywnych, których nie można rzucić, lub historia zaburzeń psychicznych.
23. Stosowanie warfaryny lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumaryny w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
24. Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe choroby medyczne lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które według oceny badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania.
25. Pacjenci uznani przez badacza za słabo przestrzegających zaleceń lub z innymi schorzeniami, które czynią ich nieodpowiednimi do udziału w tym badaniu.