Pemigatinib combinato con Durvalumab per il carcinoma delle vie biliari precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni, uomini e donne;
2. Performance Status ECOG pari a 0-1;
3. Pazienti con cancro avanzato della colecisti o colangiocarcinoma confermato istologicamente che hanno ricevuto una precedente linea di terapia;
4. Pazienti adulti con colangiocarcinoma avanzato, metastatico o non resecabile o cancro della colecisti con conferma di avere fusione o riarrangiamento di FGFR2;
5. Con diagnosi di malattia localmente avanzata secondo l'ottava edizione dell'AJCC, con stadiazione clinica di cT3/4NxM0/1 per il cancro della colecisti, colangiocarcinoma intraepatico o colangiocarcinoma ilare, o cT2N2M0, cT3/4NxM0/1 per il colangiocarcinoma distale sulla base di TC o MRI potenziate ;
6. Uso di contraccettivi durante il periodo di studio;
7. Aspettativa di vita ≥3 mesi;
8. Tutti i pazienti devono fornire campioni di tessuto tumorale (freschi o inclusi in paraffina) per l'analisi dell'espressione di FGFR2 prima dell'arruolamento e dopo l'intervento chirurgico (sono necessari 5 vetrini entro 3 anni);
9. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, che non è stata irradiata;

10. Entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, i livelli di funzionalità d'organo dei pazienti arruolati devono soddisfare i seguenti requisiti:

    1. Funzione emopoietica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 100×10^9/L, emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L e nessuna trasfusione di sangue o trasfusione di componenti del sangue all'interno 14 giorni prima del test;
    2. Funzionalità epatica: bilirubina sierica totale (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (APK) ≤ 2,5 volte ULN, creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN e clearance della creatinina (basata sulla formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min, albumina sierica (ALB) ≥ 30 g/l, classe Child-Pugh A;
    3. Funzione di coagulazione: per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante, rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​volte ULN; i pazienti in terapia anticoagulante devono mantenere i livelli terapeutici di anticoagulanti;
    4. Funzione tiroidea: ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤1×ULN, se TSH >1×ULN, devono essere valutati anche i livelli di T3 libero (FT3) e T4 libero (FT4) e, se normali, il paziente può essere arruolato;
    5. Funzione renale: proteine ​​urinarie ≤1+. Se le proteine ​​urinarie > 1+, è richiesto un test delle proteine ​​urinarie delle 24 ore e la quantità totale deve essere ≤ 1 grammo per l'arruolamento;
    6. Funzione cardiaca normale, ovvero elettrocardiogramma normale o anomalie clinicamente insignificanti e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50% come mostrato dall'ecocardiografia;
11. I risultati del test di gravidanza sul siero devono essere negativi entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio per le donne in età fertile; gli uomini con capacità riproduttiva o le donne che potrebbero rimanere incinte devono utilizzare contraccettivi altamente efficaci (ad esempio contraccettivi orali, dispositivi intrauterini, astinenza o metodi di barriera combinati con spermicidi) durante lo studio e continuare per 12 mesi dopo il trattamento;
12. I volontari disposti a partecipare allo studio, firmano il modulo di consenso informato, hanno una buona compliance e collaborano al follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che non hanno ricevuto un trattamento standard di prima linea per i tumori avanzati delle vie biliari;
2. Donne in gravidanza o in allattamento e donne in età fertile con risultati positivi al test di gravidanza al basale;
3. Pazienti con diagnosi di metastasi del sistema nervoso centrale mediante TC/RM/PET-CT;
4. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza la somministrazione di vaccini vivi o altri trattamenti antitumorali come la radioterapia;
5. Pazienti che hanno partecipato o stanno attualmente partecipando a studi clinici su altri farmaci o terapie nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio;
6. Pazienti che sono stati sottoposti a interventi chirurgici importanti entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale intervento chirurgico, o pazienti che sono stati sottoposti a radioterapia entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
7. Pazienti con qualsiasi immunodeficienza primaria, malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune, incluse ma non limitate a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, vitiligine, pazienti con una storia di asma possono essere inclusi coloro che si sono risolti completamente durante l'infanzia e non necessitano di alcun intervento in età adulta; sono esclusi i pazienti con asma che necessitano di intervento medico con broncodilatatori;
8. Storia nota di trapianto di organi allogenico e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche e pazienti che attualmente utilizzano immunosoppressori o corticosteroidi per scopi immunosoppressori (dosaggio > 10 mg/die di prednisone o altri corticosteroidi equivalenti) e ancora in uso entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
9. Pazienti con altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose guarito, del cancro superficiale della vescica, del cancro della prostata in fase iniziale, del cancro della cervice in situ o del cancro della mammella;
10. Pazienti che hanno ricevuto fattori di crescita ematopoietici entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco in studio, come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), eritropoietina, ecc.;
11. Pazienti con anticorpi HIV o anticorpi positivi per la sifilide e pazienti con epatite B o C attiva;
12. Allergie note ai farmaci anticorpali monoclonali umanizzati ricombinanti PD-L1 e ai loro componenti;
13. Pazienti con versamento pleurico sintomatico, versamento pericardico o ascite che richiedono trattamento clinico;
14. Pazienti con gravi malattie cardiovascolari negli ultimi 12 mesi, come malattia coronarica clinicamente significativa, insufficienza cardiaca congestizia NYHA≥II, aritmie non controllate, infarto del miocardio;
15. Nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio si sono verificate le seguenti condizioni: trombosi venosa profonda o embolia polmonare; infarto miocardico; aritmie o angina gravi o instabili; intervento coronarico percutaneo, sindrome coronarica acuta, bypass aortocoronarico; accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, embolia cerebrale.
16. Pazienti che sono stati sottoposti a qualsiasi tipo di intervento chirurgico gastrointestinale o che presentano ostruzione gastrointestinale superiore, sanguinamento, disfunzione digestiva o sindrome da malassorbimento che possono influenzare l'assorbimento del farmaco in studio;
17. Concorrenti infezioni gravi incontrollabili o altre gravi comorbilità incontrollabili, insufficienza renale moderata o grave;
18. Malattie polmonari attive, come polmonite interstiziale, polmonite, malattia polmonare cronica ostruttiva, asma o storia di tubercolosi attiva.
19. Funzione di coagulazione anormale (INR>2,0, PT>16), con tendenza al sanguinamento o attualmente in terapia trombolitica o anticoagulante, è consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio, eparina a basso peso molecolare;
20. Sintomi clinici significativi di sanguinamento o chiara tendenza al sanguinamento entro 3 mesi, come tosse o emissione di sangue ≥ 2,5 ml, storia di sanguinamento gastrointestinale, varici esofagee e gastriche con rischio di sanguinamento, ulcere gastriche sanguinanti o pazienti con vasculite, ecc.; se il test del sangue occulto fecale al basale è positivo, può essere ripetuto, e se è ancora positivo dopo la ripetizione, è necessaria una gastroscopia e se la gastroscopia indica varici esofagee e gastriche gravi, il paziente potrebbe non essere arruolato (pazienti che sono stati sottoposti a gastroscopia entro 3 mesi ed escluse tali condizioni sono escluse);
21. Tendenze emorragiche e trombotiche note, genetiche o acquisite, come emofilia, disturbi della coagulazione, trombocitopenia, ecc.;
22. Storia di abuso di sostanze da cui non è possibile smettere o storia di disturbi mentali.
23. Uso di warfarin o qualsiasi altro anticoagulante derivato cumarinico nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
24. Altre malattie mediche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che lo sperimentatore giudica potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
25. Pazienti ritenuti dallo sperimentatore con scarsa compliance o altre condizioni che li rendono non idonei a partecipare a questo studio.