Pemigatinib v kombinaci s Durvalumabem u dříve léčeného karcinomu žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let, muži a ženy;
2. stav výkonu ECOG 0-1;
3. Pacienti s histologicky potvrzeným pokročilým karcinomem žlučníku nebo cholangiokarcinomem, kteří podstoupili jednu předchozí linii léčby;
4. Dospělí pacienti s pokročilým, metastazujícím nebo neresekabilním cholangiokarcinomem nebo rakovinou žlučníku potvrzenou fúzí nebo přestavbou FGFR2;
5. Diagnostikováno s lokálně pokročilým onemocněním podle 8. vydání AJCC, s klinickým stagingem cT3/4NxM0/1 pro karcinom žlučníku, intrahepatální cholangiokarcinom nebo hilární cholangiokarcinom nebo cT2N2M0, cT3/4NxM0/1 pro distální cholangiokar na základě RICICT ;
6. Užívání antikoncepce během studijního období;
7. Očekávaná délka života ≥3 měsíce;
8. Všichni pacienti musí poskytnout vzorky nádorové tkáně (čerstvé nebo zalité v parafínu) pro analýzu exprese FGFR2 před zařazením do studie a po operaci (je vyžadováno 5 sklíček do 3 let);
9. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritéria RECIST 1.1, která nebyla ozářena;

10. Během 7 dnů před prvním podáním studovaného léku musí úrovně orgánových funkcí u zařazených pacientů splňovat následující požadavky:

    1. Hematopoetická funkce: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 100×10^9/l, hemoglobin (Hb) ≥90g/l a žádná krevní transfuze nebo transfúze krevních složek uvnitř 14 dní před testováním;
    2. Funkce jater: Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN), aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (APK) ≤2,5násobek ULN, sérový kreatinin ≤1,5násobek ULN a clearance kreatininu (na základě Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥50 ml/min, sérový albumin (ALB) ≥30 g/l, Child-Pugh třída A;
    3. Koagulační funkce: U pacientů, kteří nedostávají antikoagulační léčbu, mezinárodní normalizovaný poměr (INR), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5krát ULN; pacienti užívající antikoagulační léčbu by měli udržovat terapeutické hladiny antikoagulancií;
    4. Funkce štítné žlázy: Tyreoidální stimulační hormon (TSH) ≤1×ULN, je-li TSH >1×ULN, měly by být také vyhodnoceny hladiny volného T3 (FT3) a volného T4 (FT4), a pokud je normální, může být pacient zařazen;
    5. Funkce ledvin: Bílkoviny v moči ≤1+. Pokud bílkovina v moči >1+, je vyžadován 24hodinový test bílkovin v moči a celkové množství musí být ≤1 gram pro zařazení;
    6. Normální srdeční funkce, tj. normální elektrokardiogram nebo klinicky nevýznamné abnormality a ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %, jak ukazuje echokardiografie;
11. Výsledky sérového těhotenského testu musí být negativní do 7 dnů před prvním podáním zkušebního léku u žen ve fertilním věku; muži s reprodukční schopností nebo ženy, které mohou otěhotnět, musí používat vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální antikoncepci, nitroděložní tělíska, abstinenci nebo bariérové ​​metody kombinované se spermicidy) po celou dobu studie a pokračovat 12 měsíců po léčbě;
12. Dobrovolníci, kteří jsou ochotni zúčastnit se studie, podepíší formulář informovaného souhlasu, dobře dodržují a spolupracují při sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří nedostali standardní léčbu první linie pro pokročilé nádory žlučových cest;
2. těhotné nebo kojící ženy a ženy ve fertilním věku s pozitivními výsledky těhotenského testu na začátku;
3. Pacienti s diagnózou metastáz do centrálního nervového systému pomocí CT/MR/PET-CT;
4. Pacienti, kteří dříve dostali živou vakcínu nebo jinou protinádorovou léčbu, jako je radioterapie;
5. Pacienti, kteří se účastnili nebo se v současné době účastní jiných klinických studií léčiva nebo terapie během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku;
6. Pacienti, kteří podstoupili velké chirurgické zákroky během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva nebo se nezotavili z vedlejších účinků takového chirurgického zákroku, nebo pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva;
7. Pacienti s jakoukoli primární imunodeficiencí, aktivním autoimunitním onemocněním nebo autoimunitním onemocněním v anamnéze, včetně, ale bez omezení na: autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, vitiligo, pacienti s astmatem v anamnéze mohou být zařazeni ti, kteří se v dětství zcela vyřešili a v dospělosti nevyžadují žádnou intervenci; pacienti s astmatem vyžadující lékařskou intervenci bronchodilatátory jsou vyloučeni;
8. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk a pacienti, kteří v současné době užívají imunosupresiva nebo kortikosteroidy k imunosupresivním účelům (dávka >10 mg/den prednison nebo jiné ekvivalentní kortikosteroidy) a stále užívají 2 týdny před zařazením;
9. Pacienti s jinými malignitami během posledních 5 let, s výjimkou vyléčeného kožního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře, časného karcinomu prostaty, in situ karcinomu děložního čípku nebo karcinomu prsu;
10. Pacienti, kteří dostali hematopoetické růstové faktory během 1 týdne před prvním podáním studovaného léku, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), erytropoetin atd.;
11. Pacienti s pozitivními HIV protilátkami nebo protilátkami proti syfilis a pacienti s aktivní hepatitidou B nebo C;
12. Známé alergie na rekombinantní humanizované PD-L1 monoklonální protilátky a jejich složky;
13. Pacienti se symptomatickým pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem vyžadujícím klinickou léčbu;
14. Pacienti se závažnými kardiovaskulárními onemocněními během posledních 12 měsíců, jako je klinicky významná ischemická choroba srdeční, městnavé srdeční selhání NYHA≥II, nekontrolované arytmie, infarkt myokardu;
15. Během 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku se vyskytly následující stavy: hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie; infarkt myokardu; těžké nebo nestabilní arytmie nebo angina pectoris; perkutánní koronární intervence, akutní koronární syndrom, bypass koronární artérie; cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, cerebrální embolie.
16. Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli typ gastrointestinálního chirurgického zákroku nebo mají obstrukci horní části gastrointestinálního traktu, krvácení, trávicí dysfunkci nebo malabsorpční syndrom, který může ovlivnit absorpci studovaného léku;
17. Současné těžké nekontrolovatelné infekce nebo jiné závažné nekontrolovatelné komorbidity, středně těžké nebo těžké poškození ledvin;
18. Aktivní plicní onemocnění, jako je intersticiální pneumonie, pneumonie, chronická obstrukční plicní nemoc, astma nebo aktivní tuberkulóza v anamnéze.
19. Abnormální koagulační funkce (INR>2,0, PT>16s), s tendencí ke krvácení nebo v současné době podstupující trombolytickou nebo antikoagulační léčbu, je povoleno profylaktické použití nízké dávky aspirinu, nízkomolekulárního heparinu;
20. Významné klinické krvácivé příznaky nebo jasná tendence ke krvácení do 3 měsíců, jako je kašel nebo vykašlávání krve ≥2,5 ml, anamnéza gastrointestinálního krvácení, jícnové a žaludeční varixy s rizikem krvácení, krvácivé žaludeční vředy nebo pacienti s vaskulitidou atd.; pokud je základní test na okultní krvácení ve stolici pozitivní, lze jej znovu otestovat, a pokud je i po opětovném vyšetření pozitivní, je nutná gastroskopie, a pokud gastroskopie prokáže závažné jícnové a žaludeční varixy, pacient nemusí být zařazen (pacienti, kteří podstoupili gastroskopie do 3 měsíců a vyloučené takové stavy jsou vyloučeny);
21. Známé genetické nebo získané krvácení a trombotické tendence, jako je hemofilie, poruchy koagulace, trombocytopenie atd.;
22. Anamnéza zneužívání návykových látek, které nelze přestat, nebo historie duševních poruch.
23. Použití warfarinu nebo jakéhokoli jiného kumarinového derivátu antikoagulantu během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku.
24. Jiná závažná, akutní nebo chronická onemocnění nebo laboratorní abnormality, které zkoušející posoudí, mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie.
25. Pacienti, u kterých se má za to, že zkoušející špatně souhlasí, nebo jiné podmínky, které je činí nevhodnými pro účast v této studii.