Pemigatinibe combinado com durvalumabe para carcinoma do trato biliar previamente tratado

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos, homens e mulheres;
2. Status de desempenho ECOG de 0-1;
3. Pacientes com câncer de vesícula biliar avançado ou colangiocarcinoma confirmados histologicamente que receberam uma linha de terapia anterior;
4. Pacientes adultos com colangiocarcinoma avançado, metastático ou irressecável ou câncer de vesícula biliar com confirmação de fusão ou rearranjo de FGFR2;
5. Diagnosticado com doença localmente avançada de acordo com a 8ª edição do AJCC, com estadiamento clínico de cT3/4NxM0/1 para câncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma intra-hepático ou colangiocarcinoma hilar, ou cT2N2M0, cT3/4NxM0/1 para colangiocarcinoma distal com base em tomografia computadorizada ou ressonância magnética aprimorada ;
6. Uso de contracepção durante o período do estudo;
7. Expectativa de vida ≥3 meses;
8. Todos os pacientes devem fornecer amostras de tecido tumoral (fresco ou embebido em parafina) para análise de expressão de FGFR2 antes da inscrição e após a cirurgia (são necessárias 5 lâminas dentro de 3 anos);
9. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1, que não foi irradiada;

10. Dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento em estudo, os níveis de função orgânica dos pacientes inscritos devem atender aos seguintes requisitos:

    1. Função hematopoiética: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100×10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥90g/L, e nenhuma transfusão de sangue ou transfusão de sangue de componente dentro 14 dias antes do teste;
    2. Função hepática: Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (ULN), aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (APK) ≤2,5 vezes o LSN, creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN e depuração de creatinina (baseada na fórmula de Cockcroft-Gault) ≥50mL/min, albumina sérica (ALB) ≥30g/L, Child-Pugh classe A;
    3. Função de coagulação: Para pacientes que não recebem terapia anticoagulante, razão normalizada internacional (INR), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​vezes o LSN; os pacientes que recebem terapia anticoagulante devem manter os níveis terapêuticos dos anticoagulantes;
    4. Função tireoidiana: Hormônio estimulador da tireoide (TSH) ≤1×ULN, se TSH >1×ULN, os níveis de T3 livre (FT3) e T4 livre (FT4) também devem ser avaliados e, se normais, o paciente pode ser inscrito;
    5. Função renal: Proteína urinária ≤1+. Se proteína na urina >1+, um teste de proteína na urina de 24 horas é necessário, e a quantidade total deve ser ≤1 grama para inscrição;
    6. Função cardíaca normal, ou seja, eletrocardiograma normal ou anormalidades clinicamente insignificantes e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >50% conforme mostrado pela ecocardiografia;
11. Os resultados dos testes séricos de gravidez devem ser negativos 7 dias antes da primeira administração do medicamento experimental para mulheres em idade fértil; homens com capacidade reprodutiva ou mulheres que possam engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes (por exemplo, contraceptivos orais, dispositivos intrauterinos, abstinência ou métodos de barreira combinados com espermicidas) durante todo o estudo e continuar por 12 meses após o tratamento;
12. Os voluntários que desejam participar do estudo assinam o termo de consentimento livre e esclarecido, apresentam boa adesão e cooperam no acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que não receberam tratamento padrão de primeira linha para tumores avançados do trato biliar;
2. Mulheres grávidas ou amamentando e mulheres em idade fértil com resultados positivos no teste de gravidez no início do estudo;
3. Pacientes com diagnóstico de metástase no sistema nervoso central por TC/RM/PET-CT;
4. Pacientes que já receberam administração de vacina viva ou outros tratamentos antitumorais, como radioterapia;
5. Pacientes que participaram ou estão atualmente participando de outros ensaios clínicos de medicamentos ou terapias nas 4 semanas anteriores à primeira administração do medicamento do estudo;
6. Pacientes que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos importantes nas 4 semanas anteriores à primeira administração da medicação do estudo ou não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal cirurgia, ou pacientes que foram submetidos à radioterapia nas 2 semanas anteriores à primeira administração da medicação do estudo;
7. Pacientes com qualquer imunodeficiência primária, doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune, incluindo, mas não se limitando a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, vitiligo, pacientes com histórico de asma podem ser incluídos aqueles que se resolveram completamente na infância e não necessitam de qualquer intervenção na idade adulta; são excluídos pacientes com asma que necessitam de intervenção médica com broncodilatadores;
8. História conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas, e pacientes atualmente em uso de imunossupressores ou corticosteroides para fins imunossupressores (dosagem >10 mg/dia de prednisona ou outros corticosteroides equivalentes) e ainda em uso nas 2 semanas anteriores à inscrição;
9. Pacientes com outras doenças malignas nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular curado, câncer superficial de bexiga, câncer de próstata precoce, câncer cervical in situ ou câncer de mama;
10. Pacientes que receberam fatores de crescimento hematopoiéticos dentro de 1 semana antes da primeira administração da medicação do estudo, como fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), eritropoietina, etc.;
11. Pacientes com anticorpos HIV positivos ou anticorpos contra sífilis e pacientes com hepatite B ou C ativa;
12. Alergias conhecidas a medicamentos com anticorpos monoclonais PD-L1 humanizados recombinantes e seus componentes;
13. Pacientes com derrame pleural sintomático, derrame pericárdico ou ascite que necessitam de tratamento clínico;
14. Pacientes com doenças cardiovasculares graves nos últimos 12 meses, como doença coronariana clinicamente significativa, insuficiência cardíaca congestiva NYHA≥II, arritmias não controladas, infarto do miocárdio;
15. Nos 6 meses anteriores à primeira administração da medicação do estudo, ocorreram as seguintes condições: trombose venosa profunda ou embolia pulmonar; infarto do miocárdio; arritmias ou angina graves ou instáveis; intervenção coronária percutânea, síndrome coronária aguda, cirurgia de revascularização do miocárdio; acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, embolia cerebral.
16. Pacientes que foram submetidos a qualquer tipo de cirurgia gastrointestinal ou apresentam obstrução gastrointestinal superior, sangramento, disfunção digestiva ou síndrome de má absorção que possa afetar a absorção do medicamento em estudo;
17. Infecções graves incontroláveis ​​concomitantes ou outras comorbidades graves incontroláveis, insuficiência renal moderada ou grave;
18. Doenças pulmonares ativas, como pneumonia intersticial, pneumonia, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma ou história de tuberculose ativa.
19. Função de coagulação anormal (INR>2,0, TP>16s), com tendência a sangramento ou em uso de terapia trombolítica ou anticoagulante, é permitido o uso profilático de aspirina em baixas doses, heparina de baixo peso molecular;
20. Sintomas de sangramento clínico significativo ou clara tendência a sangrar dentro de 3 meses, como tosse ou expectoração de sangue ≥2,5ml, história de sangramento gastrointestinal, varizes esofágicas e gástricas com risco de sangramento, úlceras gástricas hemorrágicas ou pacientes com vasculite, etc.; se o teste de sangue oculto nas fezes de base for positivo, ele pode ser testado novamente, e se ainda for positivo após o novo teste, uma gastroscopia é necessária, e se a gastroscopia indicar varizes esofágicas e gástricas graves, o paciente pode não ser inscrito (pacientes que foram submetidos gastroscopia dentro de 3 meses e excluídas tais condições são excluídas);
21. Sangramento genético ou adquirido conhecido e tendências trombóticas, como hemofilia, distúrbios de coagulação, trombocitopenia, etc.;
22. História de abuso de substâncias que não pode ser abandonada ou história de transtornos mentais.
23. Uso de varfarina ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina nos 14 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo.
24. Outras doenças médicas graves, agudas ou crônicas ou anormalidades laboratoriais que o investigador julgue podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo.
25. Pacientes considerados com baixa adesão pelo investigador ou outras condições que os tornam inadequados para participar deste estudo.