Пемигатиниб в сочетании с дурвалумабом при ранее леченной карциноме желчных путей

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет, мужчины и женщины;
2. Статус производительности ECOG 0-1;
3. Гистологически подтвержденные пациенты с распространенным раком желчного пузыря или холангиокарциномой, которые ранее получали одну линию терапии;
4. Взрослые пациенты с распространенной, метастатической или неоперабельной холангиокарциномой или раком желчного пузыря с подтвержденным слиянием или перестройкой FGFR2;
5. Диагностировано местно-распространенное заболевание в соответствии с 8-м изданием AJCC, с клинической стадией cT3/4NxM0/1 для рака желчного пузыря, внутрипеченочной холангиокарциномы или внутригрудной холангиокарциномы или cT2N2M0, cT3/4NxM0/1 для дистальной холангиокарциномы на основании усиленной КТ или МРТ. ;
6. Использование контрацепции в период исследования;
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев;
8. Все пациенты должны предоставить образцы опухолевой ткани (свежей или залитой в парафин) для анализа экспрессии FGFR2 до включения в исследование и после операции (необходимо 5 слайдов в течение 3 лет);
9. По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1, которое не подвергалось облучению;

10. В течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата уровень функции органов включенных пациентов должен соответствовать следующим требованиям:

    1. Гемопоэтическая функция: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10^9/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100×10^9/л, гемоглобин (Hb) ≥90 г/л, отсутствие переливания крови или переливания компонентов крови в течение за 14 дней до тестирования;
    2. Функция печени: общий билирубин сыворотки (TBIL) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (АПК) в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы, креатинин сыворотки в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы. клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) ≥50 мл/мин, сывороточный альбумин (ALB) ≥30 г/л, класс А по Чайлд-Пью;
    3. Функция свертывания крови: у пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы; пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны поддерживать терапевтический уровень антикоагулянтов;
    4. Функция щитовидной железы: тиреотропный гормон (ТТГ) ≤1×ВГН, если ТТГ >1×ВГН, также следует оценить уровни свободного Т3 (FT3) и свободного Т4 (FT4), и если он нормальный, пациента можно включить в исследование;
    5. Функция почек: Белок в моче ≤1+. Если белок мочи >1+, требуется 24-часовой анализ белка в моче, а для включения в исследование общее количество должно составлять ≤1 грамм;
    6. Нормальная сердечная функция, т. е. нормальная электрокардиограмма или клинически незначимые отклонения, а также фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >50% по данным эхокардиографии;
11. Результаты сывороточного теста на беременность должны быть отрицательными в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата женщинам детородного возраста; мужчины с репродуктивной способностью или женщины, которые могут забеременеть, должны использовать высокоэффективные контрацептивы (например, оральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства, воздержание или барьерные методы в сочетании со спермицидами) на протяжении всего исследования и продолжать в течение 12 месяцев после лечения;
12. Добровольцы, желающие участвовать в исследовании, подписывают форму информированного согласия, соблюдают хорошее согласие и сотрудничают в последующем наблюдении.

Критерий исключения:

1. Пациенты, не получавшие стандартного лечения первой линии по поводу распространенных опухолей желчных путей;
2. Беременные или кормящие женщины, а также женщины детородного возраста с положительными результатами теста на беременность на исходном уровне;
3. Пациенты с диагнозом метастазов в центральную нервную систему с помощью КТ/МР/ПЭТ-КТ;
4. Пациенты, ранее получившие живую вакцину или другие противоопухолевые методы лечения, такие как лучевая терапия;
5. Пациенты, которые участвовали или в настоящее время участвуют в клинических исследованиях других лекарственных средств или терапии в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата;
6. Пациенты, перенесшие серьезные хирургические процедуры в течение 4 недель до первого введения исследуемого лекарства или не выздоровевшие от побочных эффектов такого хирургического вмешательства, или пациенты, прошедшие лучевую терапию в течение 2 недель до первого введения исследуемого лекарства;
7. Пациенты с любым первичным иммунодефицитом, активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, включая, помимо прочего: аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, витилиго, пациенты с астмой в анамнезе. могут быть включены полностью разрешившиеся в детстве и не требующие какого-либо вмешательства во взрослом возрасте; исключаются пациенты с астмой, требующие медицинского вмешательства с применением бронходилятаторов;
8. Известная история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также пациенты, которые в настоящее время используют иммунодепрессанты или кортикостероиды в иммуносупрессивных целях (дозировка преднизона > 10 мг/день или другие эквивалентные кортикостероиды) и все еще используют их в течение 2 недель до включения в исследование;
9. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в течение последних 5 лет, за исключением вылеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, раннего рака простаты, рака шейки матки in situ или рака молочной железы;
10. Пациенты, которые получали гемопоэтические факторы роста в течение 1 недели до первого введения исследуемого препарата, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), эритропоэтин и т. д.;
11. Пациенты с положительными антителами к ВИЧ или антителами к сифилису, а также пациенты с активным гепатитом В или С;
12. Известная аллергия на препараты рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител PD-L1 и их компоненты;
13. Пациенты с симптоматическим плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, требующие клинического лечения;
14. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в течение последних 12 месяцев, такими как клинически значимая ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность NYHA≥II, неконтролируемые аритмии, инфаркт миокарда;
15. В течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата возникли следующие состояния: тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии; инфаркт миокарда; тяжелые или нестабильные аритмии или стенокардия; чрескожное коронарное вмешательство, острый коронарный синдром, аортокоронарное шунтирование; нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, церебральная эмболия.
16. Пациенты, перенесшие какие-либо операции на желудочно-кишечном тракте или имеющие непроходимость верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кровотечение, пищеварительную дисфункцию или синдром мальабсорбции, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата;
17. Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции или другие тяжелые неконтролируемые сопутствующие заболевания, умеренная или тяжелая почечная недостаточность;
18. Активные легочные заболевания, такие как интерстициальная пневмония, пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких, астма или активный туберкулез в анамнезе.
19. Нарушение функции свертывания крови (МНО>2,0, ПВ>16с), при склонности к кровотечениям или в настоящее время получающих тромболитическую или антикоагулянтную терапию, допускается профилактическое применение низких доз аспирина, низкомолекулярного гепарина;
20. Значительные клинические симптомы кровотечения или явная склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев, такие как кашель или отхаркивание крови ≥2,5 мл, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, варикозно расширенные узлы пищевода и желудка с риском кровотечения, кровоточащие язвы желудка или пациенты с васкулитом и т. д.; если исходный анализ кала на скрытую кровь положительный, его можно сдать повторно, а если он все еще положительный после повторного анализа, требуется гастроскопия, и если гастроскопия указывает на тяжелое варикозное расширение вен пищевода и желудка, пациент не может быть включен в программу (пациенты, перенесшие гастроскопия в течение 3 месяцев и исключены такие состояния);
21. Известные генетические или приобретенные склонности к кровотечениям и тромбообразованию, такие как гемофилия, нарушения свертываемости крови, тромбоцитопения и т. д.;
22. История злоупотребления психоактивными веществами, от которой невозможно отказаться, или история психических расстройств.
23. Использование варфарина или любых других антикоагулянтов, производных кумарина, в течение 14 дней до первого приема исследуемого препарата.
24. Другие тяжелые, острые или хронические заболевания или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования.
25. Пациенты, которые, по мнению исследователя, плохо соблюдают требования, или имеются другие условия, которые делают их непригодными для участия в этом исследовании.