Pemigatinib kombiniert mit Durvalumab bei vorbehandeltem Gallengangskarzinom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre, Männer und Frauen;
2. ECOG-Leistungsstatus von 0-1;
3. Histologisch bestätigte Patienten mit fortgeschrittenem Gallenblasenkrebs oder Cholangiokarzinom, die zuvor eine Therapielinie erhalten haben;
4. Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem oder nicht resezierbarem Cholangiokarzinom oder Gallenblasenkrebs, bei denen eine FGFR2-Fusion oder -Umlagerung bestätigt wurde;
5. Diagnose einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung gemäß der 8. Ausgabe des AJCC mit klinischem Stadieneinteilung von cT3/4NxM0/1 für Gallenblasenkrebs, intrahepatisches Cholangiokarzinom oder Cholangiokarzinom des Hilus oder cT2N2M0, cT3/4NxM0/1 für distales Cholangiokarzinom, basierend auf verstärkter CT oder MRT ;
6. Verwendung von Verhütungsmitteln während des Studienzeitraums;
7. Lebenserwartung ≥3 Monate;
8. Alle Patienten müssen vor der Aufnahme und nach der Operation Tumorgewebeproben (frisch oder in Paraffin eingebettet) für die FGFR2-Expressionsanalyse bereitstellen (5 Objektträger innerhalb von 3 Jahren sind erforderlich);
9. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien, die nicht bestrahlt wurde;

10. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments müssen die Organfunktionen der eingeschlossenen Patienten die folgenden Anforderungen erfüllen:

    1. Hämatopoetische Funktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×10^9/L, Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L und keine Bluttransfusion oder Komponentenbluttransfusion innerhalb 14 Tage vor dem Test;
    2. Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), Aspartataminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (APK) ≤ 2,5-fache ULN, Serumkreatinin ≤ 1,5-fache ULN und Kreatinin-Clearance (basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel) ≥50 ml/min, Serumalbumin (ALB) ≥30 g/L, Child-Pugh-Klasse A;
    3. Gerinnungsfunktion: Bei Patienten, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten, International Normalized Ratio (INR), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-fache ULN; Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sollten die therapeutischen Antikoagulanzienspiegel beibehalten.
    4. Schilddrüsenfunktion: Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ 1×ULN, wenn TSH >1×ULN, sollten auch die Werte von freiem T3 (FT3) und freiem T4 (FT4) beurteilt werden, und wenn sie normal sind, kann der Patient aufgenommen werden;
    5. Nierenfunktion: Urinprotein ≤1+. Wenn das Urinprotein >1+ ist, ist ein 24-Stunden-Urinproteintest erforderlich und die Gesamtmenge muss für die Aufnahme ≤ 1 Gramm betragen;
    6. Normale Herzfunktion, d. h. normales Elektrokardiogramm oder klinisch unbedeutende Anomalien, und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, wie durch Echokardiographie nachgewiesen;
11. Die Ergebnisse des Serumschwangerschaftstests müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfmedikaments für Frauen im gebärfähigen Alter negativ sein; Männer mit Fortpflanzungsfähigkeit oder Frauen, die schwanger werden könnten, müssen während der gesamten Studie und 12 Monate nach der Behandlung hochwirksame Verhütungsmittel (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, Abstinenz oder Barrieremethoden in Kombination mit Spermiziden) anwenden;
12. Freiwillige, die bereit sind, an der Studie teilzunehmen, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen, gute Compliance zu zeigen und bei der Nachsorge mitzuarbeiten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die keine Standard-Erstlinienbehandlung für fortgeschrittene Tumoren der Gallenwege erhalten haben;
2. Schwangere oder stillende Frauen sowie Frauen im gebärfähigen Alter mit positiven Schwangerschaftstestergebnissen zu Studienbeginn;
3. Patienten, bei denen mittels CT/MR/PET-CT eine Metastasierung des Zentralnervensystems diagnostiziert wurde;
4. Patienten, die zuvor einen Lebendimpfstoff oder andere Antitumorbehandlungen wie Strahlentherapie erhalten haben;
5. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation an anderen klinischen Arzneimittel- oder Therapiestudien teilgenommen haben oder derzeit daran teilnehmen;
6. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments größeren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Operation erholt haben, oder Patienten, die sich innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einer Strahlentherapie unterzogen haben;
7. Patienten mit einer primären Immunschwäche, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Vitiligo, Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte Eingeschlossen werden können Personen, die sich im Kindesalter vollständig gelöst haben und im Erwachsenenalter keiner Intervention bedürfen. Patienten mit Asthma, die einen medizinischen Eingriff mit Bronchodilatatoren benötigen, sind ausgeschlossen;
8. Bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen sowie Patienten, die derzeit Immunsuppressiva oder Kortikosteroide für immunsuppressive Zwecke verwenden (Dosierung > 10 mg/Tag Prednison oder andere gleichwertige Kortikosteroide) und diese innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung noch anwenden;
9. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Prostatakrebs im Frühstadium, In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder Brustkrebs;
10. Patienten, die innerhalb einer Woche vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation hämatopoetische Wachstumsfaktoren wie Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Erythropoietin usw. erhalten haben;
11. Patienten mit positiven HIV-Antikörpern oder Syphilis-Antikörpern und Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C;
12. Bekannte Allergien gegen rekombinante humanisierte monoklonale PD-L1-Antikörper-Medikamente und deren Bestandteile;
13. Patienten mit symptomatischem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die eine klinische Behandlung benötigen;
14. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 12 Monate, wie z. B. klinisch signifikanter koronarer Herzkrankheit, kongestiver Herzinsuffizienz NYHA≥II, unkontrollierten Arrhythmien, Myokardinfarkt;
15. Innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation sind folgende Erkrankungen aufgetreten: tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie; Herzinfarkt; schwere oder instabile Arrhythmien oder Angina pectoris; perkutane Koronarintervention, akutes Koronarsyndrom, Koronararterien-Bypass-Transplantation; zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke, Hirnembolie.
16. Patienten, die sich irgendeiner Art von Magen-Darm-Operation unterzogen haben oder an einer Obstruktion des oberen Gastrointestinaltrakts, Blutungen, Verdauungsstörungen oder einem Malabsorptionssyndrom leiden, die die Absorption der Studienmedikation beeinträchtigen können;
17. Gleichzeitige schwere unkontrollierbare Infektionen oder andere schwere unkontrollierbare Komorbiditäten, mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung;
18. Aktive Lungenerkrankungen wie interstitielle Pneumonie, Lungenentzündung, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Asthma oder aktive Tuberkulose in der Vorgeschichte.
19. Abnormale Gerinnungsfunktion (INR>2,0, PT>16s), mit Blutungsneigung oder aktueller thrombolytischer oder gerinnungshemmender Therapie, ist die prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin und Heparin mit niedrigem Molekulargewicht zulässig;
20. Signifikante klinische Blutungssymptome oder eine deutliche Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten, wie Husten oder Auswurf von Blut ≥2,5 ml, Magen-Darm-Blutungen in der Vorgeschichte, Ösophagus- und Magenvarizen mit Blutungsrisiko, blutende Magengeschwüre oder Patienten mit Vaskulitis usw.; Wenn der Basistest auf okkultes Blut im Stuhl positiv ist, kann er erneut getestet werden. Wenn er nach dem erneuten Test immer noch positiv ist, ist eine Magenspiegelung erforderlich. Wenn die Magenspiegelung schwere Ösophagus- und Magenvarizen anzeigt, kann der Patient nicht in die Studie aufgenommen werden (Patienten, die sich einer solchen Untersuchung unterzogen haben). Magenspiegelung innerhalb von 3 Monaten und ausgeschlossen (solche Erkrankungen sind ausgeschlossen);
21. Bekannte genetische oder erworbene Blutungs- und Thromboseneigungen, wie Hämophilie, Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie etc.;
22. Vorgeschichte von Substanzmissbrauch, der nicht aufgegeben werden kann, oder Vorgeschichte von psychischen Störungen.
23. Verwendung von Warfarin oder anderen Antikoagulanzien aus Cumarinderivaten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
24. Andere schwere, akute oder chronische medizinische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme an der Studie verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
25. Patienten, bei denen vom Prüfer eine schlechte Compliance festgestellt wurde oder andere Umstände vorliegen, die sie für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.