Badanie wstrzyknięcia GC012F u pacjentów z opornym na leczenie toczniem rumieniowatym układowym

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolnie podpisz ICF;
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18-70 lat (włącznie);
3. Musi być w stanie i chcieć przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu;
4. Obecność komórek B CD19+ we krwi obwodowej;
5. Zdiagnozowano SLE i spełniono kryteria klasyfikacji EULAR/ACR 2019 dla SLE;
6. Stosował standardowe schematy leczenia SLE i co najmniej lek biologiczny przez ponad 6 miesięcy, ale nie spełniał kryteriów LLDAS
7. Wynik SLEDAI-2000 ≥7 w okresie przesiewowym. Jeżeli dostępne są wyniki dla przeciwciał o niskim poziomie dopełniacza i/lub anty-ds-DNA, wyniki SLEDAI-2000 dla objawów klinicznych (z wyjątkiem przeciwciał o niskim poziomie dopełniacza i/lub przeciwciał anty-ds-DNA) powinny wynosić NLT 4;
8. Pozytywne wyniki testów serologicznych na autoprzeciwciała: Pozytywne wyniki na przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i/lub przeciwciała anty-ds-DNA i/lub przeciwciała anty-Sm, przy wartościach krytycznych niedopuszczalnych;

9. Odpowiednia rezerwa funkcjonalna narządów:

   1. Liczba neutrofili ≥1 × 10^9/L, liczba limfocytów ≥0,3 × 10^9/L; hemoglobina ≥85 g/l; liczba płytek krwi ≥50 × 10^9/l;
   2. ALT ≤3 × GGN; AST ≤3 × GGN; TBIL ≤2 × GGN;
   3. Klirens kreatyniny ≥40 ml/min;
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥45% i brak płynu w osierdziu mającego znaczenie kliniczne zdiagnozowane na podstawie badania echokardiograficznego; brak nieprawidłowych zapisów EKG o znaczeniu klinicznym;
   5. Nasycenie tlenem ≥92%; brak wysięku w opłucnej o znaczeniu klinicznym.

10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą:

    1. mieć ujemny wynik testu ciążowego β-hCG w surowicy potwierdzonego przez badaczy w okresie badań przesiewowych;
    2. Wyrażam zgodę i mogę stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w sposób ciągły od badania przesiewowego do co najmniej 1 roku po wlewie preparatu GC012F. Metody antykoncepcji muszą obejmować jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną metodę (barierową), które należy stosować od badania przesiewowego przez co najmniej 1 rok po infuzji preparatu GC012F Injection lub do czasu braku komórek CAR-T wykazanego w dwóch kolejnych testach qPCR ( cokolwiek nastąpi później);
    3. Wyrażam zgodę na unikanie karmienia piersią w okresie badania przez co najmniej 1 rok po wlewie GC012F Injection lub do czasu braku komórek CAR-T wykazanego w dwóch kolejnych ilościowych testach ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR) (w zależności od tego, co nastąpi później);
11. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw podczas kontaktów seksualnych z kobietami w ciąży lub kobietami w wieku rozrodczym przez co najmniej 1 rok po wlewie preparatu GC012F, nawet jeśli przeprowadzono pomyślną wazektomię;
12. Dostęp żylny do pobrania krwi, brak przeciwwskazań do leukaferezy.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymanie w przeszłości terapii ukierunkowanych na CD19 i/lub BCMA lub terapii komórkami T CAR dla jakichkolwiek celów;
2. Otrzymanie terapii lekowej ukierunkowanej na CD20 w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
3. Przyjmowanie leków immunosupresyjnych lub prednizonu >15 mg/d lub równoważnych dawek innych glikokortykosteroidów w ciągu 1 tygodnia przed aferezą;
4. Obecność jakichkolwiek chorób nerek: ciężkie toczniowe zapalenie nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >2,5 mg/dl lub 221 µmol/l) lub aktywne zapalenie nerek wymagające leczenia lekami zabronionymi w tym protokole lub konieczność hemodializy w ciągu 8 tygodni przed aferezą;

5. Obecność jakichkolwiek poważnych chorób serca, takich jak:

   1. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV New York Heart Association (NYHA));
   2. Zawał mięśnia sercowego lub zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
   3. Klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu lub niewyjaśnione omdlenia w wywiadzie niezwiązane z reakcją wazowagalną lub odwodnieniem; lub odstęp QTc > 480 ms podczas badania przesiewowego;
   4. Historia choroby ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna;
6. Konieczność dodatkowego tlenu lub wentylacji mechanicznej przy nasyceniu tlenem <92%;
7. Nadciśnienie niekontrolowane farmakologicznie;
8. Historia choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub chorób neurodegeneracyjnych spowodowanych lub nie spowodowanych SLE
9. Klinicznie istotne objawy krwotoku lub wyraźna skłonność do krwawień (takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego i krwawiący wrzód żołądka), dziedziczne lub nabyte krwawienie i trombofilia (taka jak hemofilia, zaburzenia krzepnięcia i hipersplenizm) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; zdarzenia zakrzepicy tętniczo-żylnej, takie jak choroby naczyń mózgowych (w tym krwotok mózgowy i zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i/lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
10. Jakakolwiek historia aktywnego nowotworu złośliwego lub nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym. Należy wykluczyć następujące okoliczności: nowotwory we wczesnym stadium, które zostały poddane radykalnemu leczeniu (rak in situ lub guzy 1. stopnia lub pierwotny czerniak niewrzodziejący o głębokości < 1 mm i bez zajęcia węzłów chłonnych), rak podstawnokomórkowy, płaskonabłonkowy rak komórkowy, rak szyjki macicy in situ lub rak piersi in situ, który został poddany potencjalnie radykalnemu leczeniu;
11. Niedobór odporności, aktywna infekcja wirusowa lub bakteryjna (wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwdrobnoustrojowej) lub niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza;
12. Wszelkie pozytywne wyniki następujących badań: dodatni wynik przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); HBsAg dodatni; lub HBcAb dodatni (można włączyć osoby z liczbą kopii DNA HBV poniżej dolnej granicy wykrywalności); dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV-Ab) (do badania można włączyć osoby z mianem RNA HCV poniżej dolnej granicy wykrywalności) lub przebytą chorobę wirusowego zapalenia wątroby typu C; przeciwciało treponema pallidum (TP-Ab) dodatnie;
13. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed aferezą;
14. Historia ciężkiej nadwrażliwości lub alergii;
15. Przeciwwskazanie lub nadwrażliwość na fludarabinę, cyklofosfamid lub którykolwiek składnik badanego produktu;
16. Otrzymanie operacji w ciągu 2 tygodni przed aferezą lub plan operacji w trakcie badania (z wyjątkiem planu operacji w znieczuleniu miejscowym, którego nie należy wykonywać w ciągu 2 tygodni po infuzji);
17. Kobiety w ciąży lub kobiety karmiące piersią, które nie wyrażają zgody na powstrzymanie się od karmienia piersią, a także mężczyźni i kobiety, którzy posiadają plan leczenia niepłodności w trakcie udziału w tym badaniu lub w ciągu 1 roku po otrzymaniu badanego leczenia;
18. Udział w jakichkolwiek innych badaniach klinicznych w terminie 4 tygodni przed podpisaniem formularza świadomej zgody lub w dniu podpisania formularza świadomej zgody nadal w granicach 5 okresów półtrwania ostatniej dawki leku z ostatniego badania klinicznego (w zależności, który z nich jest dłuższy);
19. Wszelkie sytuacje, które mogą utrudnić udział osób badanych w całym badaniu lub zafałszować wyniki, a także wszelkie sytuacje, w których badacze uznają, że udział w tym badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestników.