Um estudo de injeção de GC012F em indivíduos com lúpus eritematoso sistêmico refratário

Critério de inclusão:

1. Assinar voluntariamente o TCLE;
2. Homens ou mulheres, com idade entre 18 e 70 anos (inclusive);
3. Deve ser capaz e estar disposto a cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo;
4. Presença de células CD19+B no sangue periférico;
5. Diagnosticado com LES e atendendo aos critérios de classificação EULAR/ACR de 2019 para LES;
6. Usou regimes de tratamento padrão para LES e pelo menos um agente biológico por mais de 6 meses, mas não atendeu aos critérios LLDAS
7. Pontuações SLEDAI-2000 ≥7 durante o período de triagem. Se as pontuações para complemento baixo e/ou anticorpo anti-ds-DNA estiverem disponíveis, as pontuações SLEDAI-2000 para sintomas clínicos (exceto complemento baixo e/ou anticorpo anti-ds-DNA) devem ser NLT 4;
8. Resultados positivos de testes sorológicos de autoanticorpos: Resultados positivos de anticorpo antinuclear (ANA) e/ou anticorpo anti-ds-DNA e/ou anticorpo anti-Sm, com valores críticos não aceitáveis;

9. Reserva funcional adequada de órgãos:

   1. Contagem de neutrófilos ≥1 × 10^9/L, contagem de linfócitos ≥0,3 × 10^9/L; hemoglobina ≥85 g/L; contagem de plaquetas ≥50 × 10^9/L;
   2. ALT ≤3 × LSN; AST ≤3 × LSN; TBIL ≤2 × LSN;
   3. Clearance de creatinina ≥40 mL/min;
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥45% e sem derrame pericárdico com significado clínico diagnosticado por ecocardiografia; nenhum ECG anormal com significado clínico;
   5. Saturação de oxigênio ≥92%; sem derrame pleural com significado clínico.

10. As mulheres com potencial para engravidar devem:

    1. Ter um teste de gravidez β-hCG sérico negativo confirmado pelos investigadores durante o período de triagem;
    2. Concordar e ser capaz de usar anticoncepcionais eficazes continuamente desde a triagem até pelo menos 1 ano após a infusão da injeção de GC012F. Os métodos contraceptivos devem incluir um método altamente eficaz e um método adicional eficaz (barreira), que deve ser usado desde a triagem até pelo menos 1 ano após a infusão da injeção de GC012F ou até a ausência de células CAR-T demonstrada por dois ensaios qPCR consecutivos ( o que ocorrer depois);
    3. Concordar em evitar a amamentação durante o período do estudo até pelo menos 1 ano após a infusão da injeção de GC012F ou até a ausência de células CAR-T demonstrada por dois ensaios quantitativos consecutivos de reação em cadeia da polimerase (qPCR) (o que ocorrer mais tarde);
11. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar preservativos durante o contato sexual com mulheres grávidas ou mulheres com potencial para engravidar por pelo menos 1 ano após a infusão da injeção de GC012F, mesmo que uma vasectomia bem-sucedida tenha sido realizada;
12. Acesso venoso disponível para coleta de sangue e sem contraindicações para leucaferese.

Critério de exclusão:

1. Recebimento de terapias direcionadas a CD19 e/ou BCMA ou terapias com células T CAR para quaisquer alvos no passado;
2. Recebimento de terapia medicamentosa direcionada ao CD20 nos 6 meses anteriores à triagem;
3. Recebimento de imunossupressores ou prednisona >15 mg/d ou doses equivalentes de outros glicocorticóides dentro de 1 semana antes da aférese;
4. Presença de quaisquer distúrbios renais: nefrite lúpica grave (creatinina sérica >2,5 mg/dL ou 221 μmol/L), ou nefrite ativa que requeira tratamentos com medicamentos proibidos neste protocolo, ou qualquer necessidade de hemodiálise nas 8 semanas anteriores à aférese;

5. Presença de quaisquer doenças cardíacas graves, como segue:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
   2. Infarto do miocárdio ou realização de cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) nos 6 meses anteriores à triagem;
   3. Arritmias ventriculares clinicamente significativas ou história de síncope inexplicável não causada por reação vasovagal ou desidratação; ou intervalo QTc >480 ms durante a triagem;
   4. História médica de cardiomiopatia não isquêmica grave;
6. Necessidade de oxigênio suplementar ou ventilação mecânica com saturação de oxigênio <92%;
7. Hipertensão não controlada por terapias medicamentosas;
8. Um histórico médico de qualquer sistema nervoso central (SNC) ou doenças neurodegenerativas devido ou não ao LES
9. Sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou tendências definitivas de sangramento (como sangramento gastrointestinal e úlcera gástrica hemorrágica), sangramento hereditário ou adquirido e trombofilia (como hemofilia, distúrbio de coagulação e hiperesplenismo) nos 3 meses anteriores à triagem; eventos de trombose arteriovenosa, como doenças cerebrovasculares (incluindo hemorragia cerebral e infarto cerebral), trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à triagem;
10. Qualquer história de malignidade ativa ou malignidade nos 5 anos anteriores à triagem. Devem ser excluídas as seguintes circunstâncias: tumores em fase inicial que tenham recebido tratamento radical (carcinoma in situ ou tumores de grau 1, ou melanoma primário não ulcerativo com profundidade <1 mm e sem envolvimento de gânglios linfáticos), carcinoma basocelular, escamoso carcinoma celular, carcinoma cervical in situ ou câncer de mama in situ que recebeu potencial tratamento radical;
11. Imunodeficiência, infecção viral ou bacteriana ativa (requerendo terapia antimicrobiana sistêmica) ou infecção fúngica sistêmica não controlada;
12. Quaisquer resultados positivos dos seguintes itens: Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo; HBsAg positivo; ou HBcAb positivo (indivíduos com números de cópias de DNA de HBV abaixo do limite inferior de detecção podem ser inscritos); anticorpo da hepatite C (HCV-Ab) positivo (os indivíduos com RNA do HCV abaixo do limite inferior de detecção podem ser inscritos) ou um histórico médico conhecido de hepatite C; anticorpo treponema pallidum (TP-Ab) positivo;
13. Recebimento de vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à aférese;
14. História de hipersensibilidade ou alergia grave;
15. Contraindicação ou hipersensibilidade à fludarabina, ciclofosfamida e qualquer componente do produto sob investigação;
16. Recebimento de cirurgias nas 2 semanas anteriores à aférese ou plano para receber cirurgias durante o estudo (exceto plano de cirurgia com anestesia local, que não deve ser realizada nas 2 semanas após a infusão);
17. Mulheres grávidas ou lactantes que não concordem em se abster de amamentar, e homens e mulheres que tenham plano de fertilidade durante a participação neste estudo ou no prazo de 1 ano após receberem o tratamento do estudo;
18. Participação em quaisquer outros ensaios clínicos nas 4 semanas anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, ou na data de assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido ainda dentro de 5 meias-vidas da última dose do medicamento do último ensaio clínico (o que for mais longo);
19. Quaisquer situações que possam dificultar a participação dos sujeitos em todo o ensaio ou confundir os resultados, ou quaisquer situações em que os investigadores acreditem que a participação neste estudo não é do melhor interesse dos sujeitos.