Uno studio sull'iniezione di GC012F in soggetti con lupus eritematoso sistemico refrattario

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente l'ICF;
2. Maschi o femmine, di età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi);
3. Deve essere in grado e disposto a rispettare il programma delle visite di studio e altri requisiti del protocollo;
4. Presenza di cellule CD19+B nel sangue periferico;
5. Con diagnosi di LES e conforme ai criteri di classificazione EULAR/ACR 2019 per il LES;
6. Ha utilizzato regimi di trattamento standard per il LES e almeno un agente biologico per più di 6 mesi ma non ha soddisfatto i criteri LLDAS
7. Punteggi SLEDAI-2000 ≥7 durante il periodo di screening. Se sono disponibili i punteggi per il basso complemento e/o gli anticorpi anti-ds-DNA, i punteggi SLEDAI-2000 per i sintomi clinici (eccetto il basso complemento e/o gli anticorpi anti-ds-DNA) dovrebbero essere NLT 4;
8. Risultati positivi ai test sierologici degli autoanticorpi: Risultati positivi degli anticorpi antinucleari (ANA) e/o degli anticorpi anti-ds-DNA e/o degli anticorpi anti-Sm, con valori critici non accettabili;

9. Adeguata riserva funzionale degli organi:

   1. Conta dei neutrofili ≥1 × 10^9/L, conta dei linfociti ≥0,3 × 10^9/L; emoglobina ≥85 g/L; conta piastrinica ≥50 × 10^9/L;
   2. ALT ≤3 × ULN; AST ≤3 × ULN; TBIL ≤2 × ULN;
   3. Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min;
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% e assenza di versamento pericardico con significato clinico diagnosticato mediante ecocardiografia; nessun ECG anormale con significato clinico;
   5. Saturazione di ossigeno ≥92%; assenza di versamento pleurico con significato clinico.

10. Le donne in età fertile devono:

    1. Avere un test di gravidanza sierico negativo per la β-hCG confermato dagli investigatori durante il periodo di screening;
    2. Accettare ed essere in grado di utilizzare contraccettivi efficaci in modo continuativo dallo screening fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F Injection. I metodi contraccettivi devono includere un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo (barriera), che deve essere utilizzato dallo screening fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F Injection o fino all'assenza di cellule CAR-T evidenziata da due test qPCR consecutivi ( qualunque cosa accada dopo);
    3. Accettare di evitare l'allattamento al seno durante il periodo di studio fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione dell'iniezione GC012F o fino all'assenza di cellule CAR-T dimostrata da due test quantitativi consecutivi di reazione a catena della polimerasi (qPCR) (a seconda di quale evento si verifica successivamente);
11. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare il preservativo durante i contatti sessuali con donne in gravidanza o donne in età fertile per almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F Injection, anche se è stata eseguita con successo una vasectomia;
12. Accesso venoso disponibile per il prelievo di sangue e nessuna controindicazione per la leucaferesi.

Criteri di esclusione:

1. Ricezione di terapie mirate a CD19 e/o BCMA o terapie con cellule CAR T per qualsiasi bersaglio in passato;
2. Ricezione di terapia farmacologica mirata al CD20 entro 6 mesi prima dello screening;
3. Ricezione di immunosoppressori o prednisone >15 mg/die o dosi equivalenti di altri glucocorticoidi entro 1 settimana prima dell'aferesi;
4. Presenza di eventuali disturbi renali: grave nefrite da lupus (creatinina sierica> 2,5 mg/dL o 221 μmol/L) o nefrite attiva che richiede trattamenti con farmaci vietati in questo protocollo o qualsiasi necessità di emodialisi entro 8 settimane prima dell'aferesi;

5. Presenza di eventuali malattie cardiache gravi come segue:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA));
   2. Infarto miocardico o intervento di bypass aortocoronarico (CABG) nei 6 mesi precedenti lo screening;
   3. Aritmie ventricolari clinicamente significative o storia di sincope inspiegabile non dovuta a reazione vasovagale o disidratazione; o un intervallo QTc >480 ms durante lo screening;
   4. Anamnesi di grave cardiomiopatia non ischemica;
6. Necessità di ossigeno supplementare o ventilazione meccanica con saturazione di ossigeno <92%;
7. Ipertensione non controllata dalle terapie farmacologiche;
8. Una storia medica di qualsiasi malattia del sistema nervoso centrale (SNC) o di malattie neurodegenerative dovute o meno al LES
9. Sintomi di emorragia clinicamente significativi o tendenze emorragiche definite (come sanguinamento gastrointestinale e ulcera gastrica sanguinante), sanguinamento ereditario o acquisito e trombofilia (come emofilia, disturbi della coagulazione e ipersplenismo) entro 3 mesi prima dello screening; eventi di trombosi arterovenosa, come malattie cerebrovascolari (inclusi emorragia cerebrale e infarto cerebrale), trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti lo screening;
10. Qualsiasi storia di tumore maligno attivo o di tumore maligno nei 5 anni precedenti lo screening. Dovrebbero essere escluse le seguenti circostanze: tumori in stadio iniziale che hanno ricevuto un trattamento radicale (carcinoma in situ o tumori di grado 1, o melanoma primario non ulcerativo con profondità <1 mm e senza coinvolgimento dei linfonodi), carcinoma basocellulare, carcinoma squamoso carcinoma a cellule, carcinoma cervicale in situ o cancro al seno in situ che ha ricevuto un potenziale trattamento radicale;
11. Immunodeficienza, infezione virale o batterica attiva (che richiede terapia antimicrobica sistemica) o infezione fungina sistemica non controllata;
12. Eventuali risultati positivi dei seguenti elementi: positività agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); HBsAg positivo; o HBcAb positivo (possono essere arruolati soggetti con numeri di copie di HBV DNA inferiori al limite inferiore di rilevamento); positività agli anticorpi dell'epatite C (HCV-Ab) (possono essere arruolati i soggetti con HCV RNA al di sotto del limite inferiore di rilevamento) o anamnesi nota di epatite C; anticorpo treponema pallidum (TP-Ab) positivo;
13. Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'aferesi;
14. Una storia di grave ipersensibilità o allergia;
15. Controindicazione o ipersensibilità alla fludarabina, alla ciclofosfamide e a qualsiasi componente del prodotto sperimentale;
16. Ricezione di interventi chirurgici entro 2 settimane prima dell'aferesi o un piano per ricevere interventi chirurgici durante lo studio (ad eccezione di un piano di intervento chirurgico in anestesia locale, che non deve essere eseguito entro 2 settimane dopo l'infusione);
17. Donne in gravidanza o in allattamento che non accettano di astenersi dall'allattamento al seno e uomini e donne che hanno un piano di fertilità durante la partecipazione a questo studio o entro 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento in studio;
18. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato, o la data di firma del modulo di consenso informato ancora entro 5 emivite dell'ultima dose del farmaco dell'ultimo studio clinico (a seconda di quale sia il periodo più lungo);
19. Qualsiasi situazione che possa ostacolare la partecipazione dei soggetti all'intero studio o confondere i risultati, o qualsiasi situazione in cui gli investigatori ritengono che la partecipazione a questo studio non sia nel migliore interesse dei soggetti.