Исследование инъекции GC012F субъектам с рефрактерной системной красной волчанкой

Критерии включения:

1. Добровольно подписать ICF;
2. Мужчины или женщины в возрасте 18-70 лет (включительно);
3. Должен быть в состоянии и желать соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола;
4. Наличие CD19+B-клеток в периферической крови;
5. У вас диагностирована СКВ и соответствует классификационным критериям СКВ EULAR/ACR 2019 года;
6. Использовали стандартные схемы лечения СКВ и как минимум биологический агент в течение более 6 месяцев, но не соответствовали критериям LLDAS.
7. Оценка SLEDAI-2000 ≥7 в течение периода скрининга. Если доступны баллы по антителам с низким уровнем комплемента и/или анти-дц-ДНК, баллы по шкале SLEDAI-2000 для клинических симптомов (за исключением антител с низким уровнем комплемента и/или анти-дц-ДНК) должны составлять NLT 4;
8. Положительные результаты серологических тестов на аутоантитела: Положительные результаты антинуклеарных антител (АНА) и/или антител против дц-ДНК и/или антител против Sm, критические значения которых неприемлемы;

9. Достаточный функциональный резерв органов:

   1. Количество нейтрофилов ≥1 × 10^9/л, количество лимфоцитов ≥0,3 × 10^9/л; гемоглобин ≥85 г/л; количество тромбоцитов ≥50 × 10^9/л;
   2. АЛТ ≤3 × ВГН; АСТ ≤3 × ВГН; ТБИЛ ≤2 × ВГН;
   3. Клиренс креатинина ≥40 мл/мин;
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥45% и отсутствие выпота в перикарде с клиническим значением, диагностированным с помощью эхокардиографии; отсутствие отклонений на ЭКГ, имеющих клиническое значение;
   5. Насыщение кислородом ≥92%; отсутствие плеврального выпота, имеющего клиническое значение.

10. Женщины детородного возраста должны:

    1. Иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в сыворотке крови, подтвержденный исследователями в период скрининга;
    2. Согласитесь и сможете непрерывно использовать эффективные противозачаточные средства с момента скрининга до по крайней мере 1 года после введения инъекции GC012F. Методы контрацепции должны включать один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный (барьерный) метод, которые следует использовать с момента скрининга до истечения как минимум 1 года после инъекции GC012F или до отсутствия CAR-T-клеток, подтвержденного двумя последовательными анализами qPCR ( в зависимости от того, что произойдет позже);
    3. Согласитесь избегать грудного вскармливания в течение периода исследования в течение как минимум 1 года после инфузии инъекции GC012F или до отсутствия CAR-T-клеток, подтвержденного двумя последовательными количественными анализами полимеразной цепной реакции (кПЦР) (в зависимости от того, что наступит позже);
11. Субъекты мужского пола должны согласиться использовать презервативы во время полового контакта с беременными женщинами или женщинами детородного возраста в течение как минимум 1 года после введения инъекции GC012F, даже если была выполнена успешная вазэктомия;
12. Имеется венозный доступ для забора крови, противопоказаний для лейкафереза ​​нет.

Критерий исключения:

1. Получение в прошлом терапии, направленной на CD19 и/или BCMA, или терапии CAR T-клетками для любых целей;
2. Получение CD20-таргетной лекарственной терапии в течение 6 месяцев до скрининга;
3. Прием иммунодепрессантов или преднизолона >15 мг/сут или эквивалентных доз других глюкокортикоидов в течение 1 недели до афереза;
4. Наличие каких-либо нарушений функции почек: серьезный волчаночный нефрит (креатинин сыворотки >2,5 мг/дл или 221 мкмоль/л) или активный нефрит, требующий лечения препаратами, запрещенными в данном протоколе, или необходимость проведения гемодиализа в течение 8 недель до афереза;

5. Наличие каких-либо серьезных заболеваний сердца, а именно:

   1. Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
   2. Инфаркт миокарда или получение аортокоронарного шунтирования (АКШ) в течение 6 месяцев до скрининга;
   3. Клинически значимые желудочковые аритмии или необъяснимые обмороки в анамнезе, не связанные с вазовагальной реакцией или обезвоживанием; или интервал QTc >480 мс во время скрининга;
   4. В анамнезе тяжелая неишемическая кардиомиопатия;
6. Потребность в дополнительном кислороде или искусственной вентиляции легких с сатурацией кислорода <92%;
7. Гипертония, неконтролируемая медикаментозной терапией;
8. В анамнезе имеются любые заболевания центральной нервной системы (ЦНС) или нейродегенеративные заболевания, вызванные или не вызванные СКВ.
9. Клинически значимые симптомы кровотечения или выраженная склонность к кровотечениям (например, желудочно-кишечное кровотечение и кровоточащая язва желудка), наследственное или приобретенное кровотечение и тромбофилия (например, гемофилия, нарушение свертываемости крови и гиперспленизм) в течение 3 месяцев до скрининга; явления артериовенозного тромбоза, такие как цереброваскулярные заболевания (включая кровоизлияние в мозг и инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и/или легочная эмболия, в течение 6 месяцев до скрининга;
10. Любая история активного злокачественного новообразования или злокачественного новообразования в течение 5 лет до скрининга. Следует исключить следующие обстоятельства: опухоли ранней стадии, получившие радикальное лечение (карцинома in situ или опухоли 1 степени, или неязвенная первичная меланома глубиной <1 мм и без поражения лимфатических узлов), базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак. клеточная карцинома, карцинома шейки матки in situ или рак молочной железы in situ, подвергшийся потенциальному радикальному лечению;
11. Иммунодефицит, активная вирусная или бактериальная инфекция (требующая системной антимикробной терапии) или неконтролируемая системная грибковая инфекция;
12. Любые положительные результаты по следующим пунктам: Положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); HBsAg положительный; или положительный результат на HBcAb (могут быть включены субъекты с числом копий ДНК HBV ниже нижнего предела обнаружения); положительный результат на антитела к гепатиту С (HCV-Ab) (могут быть включены субъекты с РНК ВГС ниже нижнего предела обнаружения) или известная история болезни гепатита С; антитела к бледной трепонеме (TP-Ab) положительные;
13. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до афереза;
14. История тяжелой гиперчувствительности или аллергии;
15. Противопоказание или повышенная чувствительность к флударабину, циклофосфамиду и любому компоненту исследуемого препарата;
16. Прием операций в течение 2 недель до афереза ​​или план получения операций во время исследования (за исключением плана операции под местной анестезией, которую не следует выполнять в течение 2 недель после инфузии);
17. Беременные женщины или кормящие женщины, которые не согласны воздерживаться от грудного вскармливания, а также мужчины и женщины, у которых есть план бесплодия, во время участия в этом исследовании или в течение 1 года после получения исследуемого лечения;
18. Участие в любых других клинических исследованиях в течение 4 недель до подписания формы информированного согласия или дата подписания формы информированного согласия еще в пределах 5 периодов полураспада после последней дозы препарата последнего клинического исследования (в зависимости от того, что дольше);
19. Любые ситуации, которые могут помешать участию субъектов во всем исследовании или исказить результаты, или любые ситуации, в которых исследователи полагают, что участие в этом исследовании не отвечает интересам субъектов.