Un estudio de la inyección de GC012F en sujetos con lupus eritematoso sistémico refractario

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el ICF;
2. Hombres o mujeres, de 18 a 70 años (inclusive);
3. Debe poder y estar dispuesto a cumplir con el cronograma de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo;
4. Presencia de células B CD19+ en sangre periférica;
5. Diagnosticado con LES y que cumple con los criterios de clasificación EULAR/ACR de 2019 para LES;
6. Usó regímenes de tratamiento estándar para el LES y al menos un agente biológico durante más de 6 meses, pero no cumplió con los criterios LLDAS.
7. Puntajes SLEDAI-2000 ≥7 durante el período de selección. Si las puntuaciones para complemento bajo y/o anticuerpo anti-ADN-ds están disponibles, las puntuaciones del SLEDAI-2000 para síntomas clínicos (excepto complemento bajo y/o anticuerpo anti-ADN-ds) deben ser no menos de 4;
8. Resultados positivos de las pruebas serológicas de autoanticuerpos: Resultados positivos de anticuerpo antinuclear (ANA) y/o anticuerpo anti-ADN-ds y/o anticuerpo anti-Sm, con valores críticos no aceptables;

9. Reserva funcional adecuada de órganos:

   1. Recuento de neutrófilos ≥1 × 10^9/L, recuento de linfocitos ≥0,3 × 10^9/L; hemoglobina ≥85 g/L; recuento de plaquetas ≥50 × 10^9/L;
   2. ALT ≤3 × LSN; AST ≤3 × LSN; TBIL ≤2 × LSN;
   3. Aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min;
   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥45% y sin derrame pericárdico con importancia clínica según el diagnóstico mediante ecocardiografía; sin ECG anormal con importancia clínica;
   5. Saturación de oxígeno ≥92%; sin derrame pleural de importancia clínica.

10. Las mujeres en edad fértil deben:

    1. Tener una prueba de embarazo de β-hCG en suero negativa confirmada por los investigadores durante el período de selección;
    2. Aceptar y poder utilizar anticonceptivos eficaces de forma continua desde el examen hasta al menos 1 año después de la infusión de la inyección GC012F. Los métodos anticonceptivos deben incluir un método altamente eficaz y un método eficaz adicional (de barrera), que deben utilizarse desde el cribado hasta al menos 1 año después de la infusión de la inyección de GC012F o hasta que la ausencia de células CAR-T se demuestre mediante dos ensayos de qPCR consecutivos ( lo que ocurra más tarde);
    3. Acepte evitar la lactancia materna durante el período de estudio hasta al menos 1 año después de la infusión de la inyección de GC012F o hasta la ausencia de células CAR-T demostrada por dos ensayos cuantitativos consecutivos de reacción en cadena de la polimerasa (qPCR) (lo que ocurra más tarde);
11. Los hombres deben aceptar usar condones durante el contacto sexual con mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil durante al menos 1 año después de la infusión de la inyección de GC012F, incluso si se ha realizado una vasectomía exitosa;
12. Acceso venoso disponible para extracción de sangre y sin contraindicaciones para leucoféresis.

Criterio de exclusión:

1. Recepción de terapias dirigidas a CD19 y/o BCMA o terapias de células T con CAR para cualquier objetivo en el pasado;
2. Recibir terapia con medicamentos dirigidos a CD20 dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
3. Recepción de inmunosupresores o prednisona > 15 mg/día o dosis equivalentes de otros glucocorticoides dentro de la semana anterior a la aféresis;
4. Presencia de cualquier trastorno renal: nefritis lúpica grave (creatinina sérica >2,5 mg/dL o 221 μmol/L), o nefritis activa que requiera tratamientos con medicamentos prohibidos en este protocolo, o cualquier necesidad de hemodiálisis dentro de las 8 semanas previas a la aféresis;

5. Presencia de enfermedades cardíacas graves de la siguiente manera:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA));
   2. Infarto de miocardio o recepción de un injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
   3. Arritmias ventriculares clínicamente significativas o antecedentes de síncope inexplicable que no se deben a reacción vasovagal o deshidratación; o un intervalo QTc >480 ms durante el cribado;
   4. Un historial médico de miocardiopatía no isquémica grave;
6. Necesidad de oxígeno suplementario o ventilación mecánica con saturación de oxígeno <92%;
7. Hipertensión no controlada por terapias farmacológicas;
8. Un historial médico de cualquier sistema nervioso central (SNC) o enfermedades neurodegenerativas debidas o no al LES.
9. Síntomas de hemorragia clínicamente significativos o tendencias hemorrágicas definidas (como hemorragia gastrointestinal y úlcera gástrica sangrante), hemorragia hereditaria o adquirida y trombofilia (como hemofilia, trastorno de la coagulación e hiperesplenismo) dentro de los 3 meses anteriores a la selección; eventos de trombosis arteriovenosa, como enfermedades cerebrovasculares (incluidas hemorragia cerebral e infarto cerebral), trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
10. Cualquier historial de malignidad activa o malignidad dentro de los 5 años anteriores a la evaluación. Deben excluirse las siguientes circunstancias: tumores en estadio temprano que hayan recibido tratamiento radical (carcinoma in situ o tumores de grado 1, o melanoma primario no ulcerativo con una profundidad <1 mm y sin afectación de los ganglios linfáticos), carcinoma basocelular, carcinoma escamoso. carcinoma de células, carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de mama in situ que ha recibido un posible tratamiento radical;
11. Inmunodeficiencia, infección viral o bacteriana activa (que requiere terapia antimicrobiana sistémica) o infección fúngica sistémica no controlada;
12. Cualquier resultado positivo de los siguientes elementos: anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos; HBsAg positivo; o HBcAb positivo (se pueden inscribir sujetos con números de copias de ADN del VHB por debajo del límite inferior de detección); anticuerpos contra la hepatitis C (HCV-Ab) positivos (los sujetos con ARN del VHC por debajo del límite inferior de detección pueden ser inscritos) o un historial médico conocido de hepatitis C; anticuerpo treponema pallidum (TP-Ab) positivo;
13. Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis;
14. Antecedentes de hipersensibilidad o alergia grave;
15. Contraindicación o hipersensibilidad a fludarabina, ciclofosfamida y cualquier componente del producto en investigación;
16. Recepción de cirugías dentro de las 2 semanas previas a la aféresis o un plan para recibir cirugías durante el estudio (excepto un plan de cirugía con anestesia local, que no debe realizarse dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión);
17. Mujeres embarazadas o mujeres lactantes que no acepten abstenerse de amamantar, y hombres y mujeres que tengan un plan de fertilidad durante la participación en este estudio o dentro de 1 año después de recibir el tratamiento del estudio;
18. Participación en cualquier otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado, o la fecha de firma del formulario de consentimiento informado aún dentro de las 5 vidas medias posteriores a la última dosis del medicamento del último ensayo clínico (lo que sea más largo);
19. Cualquier situación que pueda obstaculizar la participación de los sujetos en todo el ensayo o confundir los resultados, o cualquier situación en la que los investigadores crean que la participación en este estudio no es lo mejor para los sujetos.