Skuteczność przeciwbólowa nefopamu w chirurgii ortopedycznej

Nefopam jest nieopioidowym, niesteroidowym, działającym ośrodkowo lekiem przeciwbólowym, będącym pochodną niedziałającej uspokajająco benzoksazocyny, opracowanej i znanej w latach 60. XX wieku jako fenazocyna. Chociaż mechanizmy działania przeciwbólowego nefopamu nie są dobrze poznane, są one podobne do mechanizmów działania inhibitorów wychwytu zwrotnego potrójnych neuroprzekaźników (serotoniny, noradrenaliny i dopaminy) oraz leków przeciwdrgawkowych. Stosowano go głównie jako lek przeciwbólowy na ból nocyceptywny, a także jako środek leczniczy zapobiegający dreszczom pooperacyjnym i czkawce. Ze względu na mechanizmy działania przeciwbólowego nefopamu jest on bardziej odpowiedni do leczenia bólu neuropatycznego. Niedawno odkryte podwójne mechanizmy działania przeciwbólowego, a mianowicie a) zstępująca modulacja bólu poprzez potrójne hamowanie wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników podobne do leków przeciwdepresyjnych oraz b) hamowanie długotrwałego nasilenia za pośrednictwem N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w wyniku hamowania napływ wapnia, jak leki przeciwdrgawkowe gabapentynoidowe lub blokada wrażliwych na napięcie kanałów sodowych, jak karbamazepina, umożliwiają zastosowanie nefopamu jako środka terapeutycznego w leczeniu bólu neuropatycznego. Badacze uważają, że nefopam może być realnym, bezpiecznym i opłacalnym wyborem pozwalającym zmniejszyć nasilenie bólu wynikającego z operacji ortopedycznych, a także ból wynikający z założenia opaski uciskowej, a także zmniejszyć zapotrzebowanie na opioidy, jednocześnie przy minimalnych skutkach ubocznych.

Niniejsze badanie jest prospektywnym badaniem kliniczno-kontrolnym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w Szpitalu Uniwersyteckim Króla Abdullaha w Jordanii w okresie od czerwca 2023 r. do grudnia 2023 r. Protokół badania został zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną Szpitala Uniwersyteckiego Króla Abdullaha i zarejestrowany w Serwisie Informacyjnym Badań Klinicznych. Przed rejestracją uzyskano pisemną świadomą zgodę od wszystkich uczestników.

Do uczestników kwalifikujących się do tego badania należeli pacjenci poddawani operacjom ortopedycznym obejmującym założenie opaski uciskowej w znieczuleniu ogólnym. Do badania włączono wyłącznie pacjentów w wieku 15-60 lat. Kryteriami wykluczenia były: pacjenci z jakimikolwiek przeciwwskazaniami do stosowania nefopamu, pacjenci operowani z czasem założenia opaski uciskowej dłuższy niż 180 min, pacjenci przyjmujący leki opioidowe, pacjenci z istniejącymi wcześniej przewlekłymi zespołami bólowymi, pacjenci odmawiający udziału w badaniu oraz pacjenci z chorobami psychicznymi. Wszystkich uczestników losowo podzielono na dwie grupy (kontrolną i nefopam) w stosunku 1:1, stosując randomizację generowaną komputerowo. Farmaceuta, który nie był zaangażowany w to badanie, podawał anestezjologowi sól fizjologiczną lub nefopam zgodnie z przypisaną grupą i opatrzony tym samym etykietą leku, aby zapewnić podwójną ślepotę.

Protokół interwencji i znieczulenia Podczas całego zabiegu u pacjentów stosowano standardowe monitorowanie obejmujące elektrokardiografię, nieinwazyjny monitor ciśnienia krwi, pulsoksymetrię, kapnografię i monitorowanie nerwowo-mięśniowe. Indukcję przeprowadzono stosując propofol w dawce 2 mg/kg, fentanyl w dawce 2 μg/kg i atrakurium w dawce 0,5 mg/kg. W celu utrzymania znieczulenia ogólnego wykonano znieczulenie wziewne izofluranem 1 – minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) z atrakurium. Wentylację mechaniczną kontrolowano tak, aby utrzymać końcowo-wydechowe ciśnienie cząstkowe dwutlenku węgla na poziomie 30–40 mmHg przy zawartości wdychanego tlenu wynoszącej 40%–50%. Temperaturę ciała monitorowano za pomocą sondy do pomiaru temperatury przełyku i utrzymywano ją powyżej 35°C za pomocą ogrzewacza z wymuszonym obiegiem powietrza. W celu odwrócenia zwiotczenia mięśni pod koniec operacji zastosowano neostygminę 2,5 mg z atropiną 1 mg.

Nieoznakowany roztwór leku interwencyjnego podawano jeden raz na początku operacji. 10 ml roztworu zawierającego 20 mg nefopamu lub placebo rozcieńczonego solą fizjologiczną podawano w infuzji trwającej 20 minut. Na koniec operacji wszystkim pacjentom podano morfinę w dawce 0,1 mg/kg lub tramadol w dawce 1 mg/kg w celu kontroli bólu pooperacyjnego. Na prośbę pacjentki, gdy poziom bólu pooperacyjnego przekroczył 4, jako doraźny lek przeciwbólowy podano morfinę (5 mg).

Ocena kliniczna i wyniki Głównym punktem końcowym było porównanie nasilenia bólu w miejscu zabiegu i w miejscu założenia opaski uciskowej za pomocą 11-punktowej wizualnej skali analogowej w zakresie od 0 (brak dyskomfortu) do 10 punktów (najbardziej ekstremalny dyskomfort).

Drugorzędnymi wynikami była ilość opioidów zastosowanych śródoperacyjnie i bezpośrednio po operacji poprzez obliczenie doustnego odpowiednika morfiny oraz wynik sedacji przy użyciu pooperacyjnej skali Richmond Agitation-Sedation Score (RASS).