Chemioterapia neoadjuwantowa sekwencyjnie skojarzona z sintilimabem u chorych na resekcyjnego NDRP z mutacją EGFR (Peri-E)

Kryteria włączenia:

1. Podpisać pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem;
2. Być w wieku ≥18 lat;
3. Mają potwierdzoną histopatologicznie diagnozę niepłaskonabłonkowego NSCLC w stopniu II–IIIB (N2) zgodnie z systemem klasyfikacji TNM 9. edycji opracowanym przez Międzynarodowe Stowarzyszenie Badań nad Rakiem Płuca i Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka, z podejrzeniem choroby N2 potwierdzonej metodą mediastinoskopii lub EBUS;
4. Mają histologicznie, cytologicznie lub hematologicznie potwierdzoną obecność mutacji wrażliwych na EGFR (Ex19del, L858R), z dopuszczonymi współistniejącymi mutacjami kierującymi;
5. Posiadać wystarczającą liczbę próbek tkanek do immunohistochemii PD-L1 i badania mutacji NGS; jeżeli próbki tkanek są niewystarczające, wyrazić zgodę na poddanie się badaniu NGS krwi;
6. Poziom ekspresji PD-L1 ≥1%;
7. Posiadać co najmniej jedną zmianę mierzalną radiologicznie zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1;
8. zostać oceniony przez chirurga jako posiadający czynność płuc lub innych narządów wystarczającą do tolerowania miejscowego leczenia chirurgicznego;
9. nie mieli wcześniejszej historii leczenia przeciwnowotworowego;
10. Mają status wydajności ECOG 0-1;
11. Mają oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące;
12. Posiadać odpowiednią czynność narządów, spełniającą następujące kryteria laboratoryjne: a) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5x10^9/L bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni; b) Liczba płytek krwi ≥100x10^9/l bez transfuzji w ciągu ostatnich 14 dni; c) Hemoglobina > 9 g/dl bez transfuzji lub stosowania środków stymulujących erytropoezę w ciągu ostatnich 14 dni; d) Bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); e) aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5-krotność GGN (ALT lub AST ≤5-krotność GGN dozwolone u pacjentów z przerzutami do wątroby); f) kreatynina ≤1,5-krotność GGN i klirens kreatyniny (obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥60 ml/min; g) Odpowiednia funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5-krotność GGN; h) Prawidłowa czynność tarczycy, definiowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w prawidłowym zakresie. Do badania można włączyć pacjentów, u których wyjściowe TSH wykracza poza prawidłowy zakres, jeśli całkowite T3 (lub FT3) i FT4 mieszczą się w granicach normy; i) Enzymy sercowe w granicach normy (można również uwzględnić izolowane nieprawidłowości laboratoryjne uznane przez badacza za nieistotne klinicznie);
13. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (dzień 1 cyklu 1). Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie jest jednoznaczny, konieczne jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Potencjał niezdolny do zajścia w ciążę definiuje się jako okres po menopauzie trwający co najmniej rok, zabieg sterylizacji chirurgicznej lub histerektomię;
14. Wszystkie pacjentki (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) zagrożone poczęciem muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń mniejszym niż 1% przez cały okres leczenia i przez 120 dni (lub 180 dni) po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wykluczenia:

1. Patologia drobnokomórkowego raka płuc (SCLC), w tym mieszanego SCLC i NSCLC;
2. NSCLC w stopniu I i IV, pacjenci, którzy wcześniej otrzymali ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe, takie jak immunoterapia, terapia celowana lub chemioterapia;
3. Pacjenci z nieresekcyjnym NSCLC w stopniu III;
4. Pacjenci z rzadkimi mutacjami EGFR;
5. Rozpoznanie jakiegokolwiek nowotworu złośliwego innego niż NSCLC w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i (lub) raka in situ, który został wyleczony chirurgicznie;
6. Obecnie uczestniczysz w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymujesz inne badane leki lub terapie za pomocą urządzeń w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
7. Stosowanie tradycyjnej medycyny chińskiej lub leków immunomodulujących ze wskazaniami do NSCLC w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (w tym tymozyna, interferon, interleukina, z wyjątkiem stosowania miejscowego w celu kontrolowania wysięku opłucnowego);
8. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki; terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe;
9. Ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami (z wyjątkiem podawania donosowego, wziewnego lub innymi miejscowymi drogami podawania kortykosteroidów) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki; Uwaga: Dopuszczalne są fizjologiczne dawki kortykosteroidów (≤10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika);
10. Klinicznie niekontrolowany wysięk opłucnowy/wodobrzusze (do badania można włączyć pacjentów, którzy nie wymagają drenażu lub u których wysięk nie zwiększa się znacząco po zaprzestaniu drenażu na 3 dni);
11. znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych;
12. Znana alergia na badane leki, takie jak sintilimab, pemetreksed, karboplatyna, ich składniki aktywne lub substancje pomocnicze;
13. Niewystarczający powrót do zdrowia po toksyczności i/lub powikłaniach po jakiejkolwiek wcześniejszej interwencji przed rozpoczęciem leczenia (tj. ≤ Stopień 1 lub powrót do stanu wyjściowego, z wyłączeniem zmęczenia i łysienia);
14. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał HIV1/2);
15. Nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatnie w kierunku HBsAg i wykrytej liczby kopii HBV-DNA przekraczającej górną granicę normy laboratorium badawczego w ośrodku badawczym); Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni także pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B spełniający następujące kryteria: a) miano wirusa HBV <1000 kopii/ml (200 IU/ml) przed pierwszą dawką, a pacjent powinien otrzymywać leczenie anty-HBV przez cały okres chemioterapii, aby zapobiec reaktywacja wirusa; b) W przypadku pacjentów z przeciwciałami anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i wiremią HBV (-) nie jest wymagane profilaktyczne leczenie anty-HBV, ale konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem reaktywacji wirusa ;
16. Aktywne zakażenie HCV (dodatni przeciwciała HCV i poziomy HCV-RNA powyżej granicy wykrywalności);
17. Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (dzień 1, cykl 1); Uwaga: Dozwolone jest podanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie sezonowej w postaci zastrzyków w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki, ale podanie donosowej szczepionki zawierającej żywe atenuowane wirusy grypy jest niedozwolone;
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
19. Obecność jakiejkolwiek ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takiej jak: a) znaczące i objawowo ciężkie zaburzenia rytmu, przewodzenia lub morfologii w spoczynkowym elektrokardiogramie, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca drugiego stopnia lub wyższego, komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków; b) Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca klasy NYHA ≥2; c) Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania; d) Niekontrolowane ciśnienie krwi (skurczowe >140 mmHg, rozkurczowe >90 mmHg); e) Niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia kortykosteroidami w wywiadzie w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki lub obecnie aktywna klinicznie śródmiąższowa choroba płuc; f) Aktywna gruźlica płuc; g) Aktywne lub niekontrolowane zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego; h) Klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego; i) Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby; j) Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) >10 mmol/l); k) Badanie moczu wykazało białkomocz ≥++ i potwierdzono dobową zawartość białka w moczu >1,0 g; l) Obecność zaburzeń psychicznych, które mogą zakłócać przestrzeganie leczenia;
20. Jakakolwiek historia, dowody choroby, leczenie lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, utrudniać pełny udział w badaniu lub inne stany uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia do badania lub potencjalne ryzyko uznane przez badacza za nieodpowiednie do badania. udział w tym badaniu.