Neoadjuvantní chemoterapie sekvenčně kombinovaná se sintilimabem u resekovatelného EGFR-mutantního NSCLC (Peri-E)

Kritéria zahrnutí:

1. Před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií podepište písemný informovaný souhlas;
2. Být ve věku ≥18 let;
3. Mít histopatologicky potvrzenou diagnózu neskvamózního NSCLC stadia II-IIIB (N2) podle 9. vydání TNM stagingového systému Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic a American Joint Committee on Cancer, s podezřením na onemocnění N2 potvrzeným mediastinoskopií nebo EBUS;
4. Mít histologicky, cytologicky nebo hematologicky potvrzenou přítomnost EGFR-senzitivních mutací (Ex19del, L858R), s povolenými souběžnými mutacemi řidiče;
5. Mít dostatek vzorků tkáně pro imunohistochemické vyšetření PD-L1 a testování mutace NGS; pokud jsou vzorky tkáně nedostatečné, souhlas s vyšetřením krevního NGS;
6. hladina exprese PD-L1 >1 %;
7. mít alespoň jednu radiologicky měřitelnou lézi podle kritérií RECIST verze 1.1;
8. být posouzen chirurgem, že má plicní nebo jiné orgánové funkce dostatečné k tolerování lokální chirurgické léčby;
9. Bez předchozí anamnézy protinádorové léčby;
10. mít stav výkonu ECOG 0-1;
11. mít očekávanou dobu přežití > 3 měsíce;
12. mít adekvátní orgánovou funkci, splňující následující laboratorní kritéria: a) absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x10^9/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během posledních 14 dnů; b) krevní destičky ≥100x10^9/l bez transfuze během posledních 14 dnů; c) Hemoglobin > 9 g/dl bez transfuze nebo použití látek stimulujících erytropoézu během posledních 14 dnů; d) Celkový bilirubin ≤1,5násobek horní hranice normálu (ULN); e) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 násobek ULN (ALT nebo AST ≤ 5 násobek ULN povoleno u subjektů s jaterními metastázami); f) Kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN a clearance kreatininu (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min; g) Adekvátní koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​krát ULN; h) Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Subjekty s výchozí hodnotou TSH mimo normální rozmezí mohou být zahrnuty, pokud jsou celkové T3 (nebo FT3) a FT4 v normálních mezích; i) Srdeční enzymy v normálním rozmezí (mohou být zahrnuty i izolované laboratorní abnormality považované zkoušejícím za klinicky nevýznamné);
13. U žen ve fertilním věku musí být negativní těhotenský test v moči nebo séru získán do 3 dnů před prvním podáním studovaného léku (1. den cyklu 1). Pokud je těhotenský test z moči neprůkazný, je nutný krevní těhotenský test. Neplodnost je definována jako postmenopauzální po dobu alespoň jednoho roku, chirurgicky sterilizovaná nebo po hysterektomii;
14. Všechny subjekty (jak muži, tak ženy) s rizikem početí musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce s mírou selhání nižší než 1 % během léčebného období a po dobu 120 dnů (nebo 180 dnů) po posledním podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Patologie malobuněčného karcinomu plic (SCLC), včetně smíšeného SCLC a NSCLC;
2. NSCLC stadia I a IV, pacienti, kteří dříve dostávali systémovou protinádorovou léčbu, jako je imunoterapie, cílená terapie nebo chemoterapie;
3. pacienti stadia III s neresekabilním NSCLC;
4. Pacienti se vzácnými mutacemi EGFR;
5. Diagnóza jakékoli jiné malignity než NSCLC během 5 let před první dávkou, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo karcinomu in situ, který byl chirurgicky vyléčen;
6. V současné době se účastníte intervenční klinické studie nebo jste dostávali jiné hodnocené léky nebo přístrojové terapie během 4 týdnů před první dávkou;
7. Použití tradiční čínské medicíny nebo imunomodulačních léků s indikací pro NSCLC do 2 týdnů před první dávkou (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu, s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku);
8. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (jako jsou léky modifikující onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) během 2 let před první dávkou; substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za systémovou léčbu;
9. Systémová léčba kortikosteroidy (kromě nazálního, inhalačního nebo jiného místního podávání kortikosteroidů) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou; Poznámka: Fyziologické dávky kortikosteroidů (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) jsou povoleny;
10. Klinicky nekontrolovatelný pleurální výpotek/ascites (mohou být zařazeni jedinci, kteří nevyžadují drenáž nebo jejichž výpotek se významně nezvýší po přerušení drenáže na 3 dny);
11. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
12. Známá alergie na studované léky, jako je sintilimab, pemetrexed, karboplatina, jejich aktivní složky nebo pomocné látky;
13. Neadekvátní zotavení z toxicity a/nebo komplikací z jakéhokoli předchozího zásahu před zahájením léčby (tj. ≤ Stupeň 1 nebo zpět na výchozí hodnotu, s výjimkou únavy nebo alopecie);
14. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní na protilátky HIV1/2);
15. Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní na HBsAg a detekovaný počet kopií HBV-DNA přesahující horní hranici normálu testovací laboratoře ve studijním centru); Poznámka: Mohou být také zařazeni pacienti s hepatitidou B, kteří splňují následující kritéria: a) virová nálož HBV <1000 kopií/ml (200 IU/ml) před první dávkou a subjekt by měl dostávat anti-HBV léčbu po celou dobu chemoterapie, aby se zabránilo virová reaktivace; b) U jedinců, kteří mají anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a HBV virovou nálož (-), není profylaktická léčba anti-HBV vyžadována, ale je nezbytné pečlivé sledování virové reaktivace ;
16. Aktivní HCV infekce (pozitivní na HCV protilátky a hladiny HCV-RNA nad detekční limit);
17. Očkování živou vakcínou do 30 dnů před první dávkou (1. den, 1. cyklus); Poznámka: Podání injekční vakcíny s inaktivovaným virem proti sezónní chřipce je povoleno do 30 dnů před první dávkou, ale podání živé oslabené vakcíny proti chřipce nosní cestou není povoleno;
18. Těhotné nebo kojící ženy;
19. Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, jako jsou: a) Významné a symptomaticky závažné abnormality rytmu, vedení nebo morfologie na klidovém elektrokardiogramu, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok druhého nebo vyššího stupně, komorové arytmie nebo fibrilace síní; b) Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání třídy NYHA ≥2; c) infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením; d) Nekontrolovaný krevní tlak (systolický >140 mmHg, diastolický >90 mmHg); e) Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu kortikosteroidy během 1 roku před první dávkou nebo současné klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění; f) aktivní plicní tuberkulóza; g) aktivní nebo nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu; h) klinicky aktivní divertikulitida, intraabdominální absces, gastrointestinální obstrukce; i) Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida; j) Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno (FBG) >10 mmol/l); k) Analýza moči indikující proteinurii ≥++ a potvrzená 24hodinová kvantifikace proteinu v moči >1,0 g; l) Přítomnost psychiatrických poruch, které mohou interferovat s dodržováním léčby;
20. Jakákoli anamnéza, důkazy o onemocnění, léčba nebo abnormality laboratorních testů, které by mohly interferovat s výsledky studie, bránit plné účasti ve studii nebo jiné podmínky, které zkoušející považuje za nevhodné pro zařazení, nebo potenciální rizika, která zkoušející považuje za nevhodné pro účast na této studii.