Quimioterapia neoadyuvante combinada secuencialmente con sintilimab en el NSCLC resecable con mutación de EGFR (Peri-E)

Criterios de inclusión:

1. Firmar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio;
2. Tener edad ≥18 años;
3. Tener un diagnóstico histopatológico confirmado de NSCLC no escamoso en estadio II-IIIB (N2), según el sistema de estadificación TNM de la novena edición de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón y el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer, con sospecha de enfermedad N2 confirmada mediante mediastinoscopia. o EBUS;
4. Tener presencia confirmada histológica, citológica o hematológica de mutaciones sensibles a EGFR (Ex19del, L858R), con mutaciones conductoras coexistentes permitidas;
5. Tener suficientes muestras de tejido para inmunohistoquímica de PD-L1 y pruebas de mutación NGS; si las muestras de tejido son inadecuadas, dar su consentimiento para someterse a una prueba NGS en sangre;
6. nivel de expresión de PD-L1 ≥1%;
7. Tener al menos una lesión radiológicamente medible según los criterios RECIST versión 1.1;
8. Ser evaluado por un cirujano como si tuviera una función pulmonar o de otros órganos suficiente para tolerar el tratamiento quirúrgico local;
9. No tener antecedentes de tratamiento antitumoral;
10. Tener un estado funcional ECOG de 0-1;
11. Tener un tiempo de supervivencia esperado >3 meses;
12. Poseer una función orgánica adecuada, cumpliendo con los siguientes criterios de laboratorio: a) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x10^9/L sin el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días; b) Plaquetas ≥100x10^9/L sin transfusión en los últimos 14 días; c) Hemoglobina >9g/dL sin transfusión ni uso de estimulantes de la eritropoyesis en los últimos 14 días; d) Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN); e) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 veces el LSN (ALT o AST ≤5 veces el LSN permitido en sujetos con metástasis hepáticas); f) Creatinina ≤1,5 ​​veces el LSN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min; g) Función de coagulación adecuada, definida como un índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​veces el LSN; h) Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Se pueden incluir sujetos con TSH inicial fuera del rango normal si la T3 total (o FT3) y FT4 están dentro de los límites normales; i) Enzimas cardíacas dentro del rango normal (también pueden incluirse anomalías de laboratorio aisladas que el investigador considere clínicamente insignificantes);
13. Para mujeres en edad fértil, se debe obtener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1). Si la prueba de embarazo en orina no es concluyente, se requiere una prueba de embarazo en sangre. El potencial no fértil se define como ser posmenopáusica durante al menos un año, esterilizada quirúrgicamente o haber sido sometida a una histerectomía;
14. Todos los sujetos (tanto hombres como mujeres) en riesgo de concepción deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz con una tasa de fracaso inferior al 1% durante todo el período de tratamiento y durante 120 días (o 180 días) después de la última administración del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Patología del cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), incluido SCLC y NSCLC mixtos;
2. NSCLC en estadio I y IV, pacientes que han recibido previamente tratamientos antitumorales sistémicos como inmunoterapia, terapia dirigida o quimioterapia;
3. Pacientes con NSCLC irresecable en estadio III;
4. Pacientes con mutaciones raras de EGFR;
5. Diagnóstico de cualquier neoplasia maligna distinta del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excluyendo el carcinoma de células basales de piel tratado adecuadamente, el carcinoma de células escamosas de piel y/o el carcinoma in situ que haya sido curado quirúrgicamente;
6. Participar actualmente en un estudio clínico intervencionista o haber recibido otros medicamentos en investigación o terapias con dispositivos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
7. Uso de medicina tradicional china o fármacos inmunomoduladores con indicaciones para NSCLC dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis (incluidos timosina, interferón, interleucina, excepto para uso local para controlar el derrame pleural);
8. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (como fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis; la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico;
9. Terapia con corticosteroides sistémicos (excluyendo la vía nasal, inhalada u otras vías locales de administración de corticosteroides) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis; Nota: Se permiten dosis fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente);
10. Derrame pleural/ascitis clínicamente incontrolable (se pueden inscribir sujetos que no requieran drenaje o cuyo derrame no aumente significativamente después de suspender el drenaje durante 3 días);
11. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos (excluido el trasplante de córnea) o alotrasplante de células madre hematopoyéticas;
12. Alergia conocida a los fármacos del estudio como sintilimab, pemetrexed, carboplatino, sus ingredientes activos o excipientes;
13. Recuperación inadecuada de la toxicidad y/o complicaciones de cualquier intervención previa antes de comenzar el tratamiento (es decir, ≤ Grado 1 o regreso al valor inicial, excluyendo fatiga o alopecia);
14. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, positivo para anticuerpos VIH1/2);
15. Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positiva y número de copias de ADN del VHB detectado que excede el límite superior normal del laboratorio de pruebas en el centro de estudio); Nota: También se pueden inscribir sujetos con hepatitis B que cumplan los siguientes criterios: a) carga viral del VHB <1000 copias/ml (200 UI/ml) antes de la primera dosis, y el sujeto debe recibir tratamiento anti-VHB durante todo el período de quimioterapia para prevenir reactivación viral; b) Para sujetos con carga viral anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y VHB (-), no se requiere tratamiento profiláctico anti-VHB, pero es necesaria una estrecha vigilancia para detectar la reactivación viral. ;
16. Infección activa por VHC (positivo para anticuerpos contra el VHC y niveles de ARN del VHC por encima del límite de detección);
17. Vacunación con una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis (Día 1, Ciclo 1); Nota: Se permite la administración de una vacuna inyectable de virus inactivado para la influenza estacional dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, pero no se permite la administración de una vacuna viva atenuada contra la influenza por vía nasal;
18. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
19. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, como: a) Anomalías significativas y sintomáticamente graves en el ritmo, la conducción o la morfología en el electrocardiograma en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo grado o superior, arritmias ventriculares o fibrilación auricular; b) Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica de clase NYHA ≥2; c) Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción; d) Presión arterial no controlada (sistólica >140 mmHg, diastólica >90 mmHg); e) Antecedentes de neumonía no infecciosa que requiera tratamiento con corticosteroides dentro del año anterior a la primera dosis, o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa actual; f) Tuberculosis pulmonar activa; g) Infección activa o no controlada que requiera tratamiento sistémico; h) Diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal; i) Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica; j) Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas (FBG) >10 mmol/L); k) Análisis de orina que indique proteinuria ≥++ y cuantificación de proteínas en orina de 24 horas confirmada > 1,0 g; l) Presencia de trastornos psiquiátricos que puedan interferir con el cumplimiento del tratamiento;
20. Cualquier antecedente, evidencia de enfermedad, tratamiento o anomalías en las pruebas de laboratorio que puedan interferir con los resultados del ensayo, obstaculizar la participación total en el estudio u otras condiciones que el investigador considere inapropiadas para la inscripción, o riesgos potenciales que el investigador considere inadecuados para participación en este estudio.